【摘要】：動脈粥樣硬化(AS)及其易損斑塊破裂誘導(dǎo)的急性心腦血管事件,已經(jīng)成為威脅人類生命健康的“第一殺手”。目前臨床上用于易損斑塊破裂的診斷方法主要依賴于血管內(nèi)超聲、正電子發(fā)射斷層成像等影像學(xué)方法,而治療方面主要是利用降血脂、抗凝血藥物和支架手術(shù)等。但是上述影像學(xué)方法分辨率較低,僅能判斷斑塊的形態(tài)大小,無法評估斑塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性;支架手術(shù)治療成本高還易導(dǎo)致二次阻塞;而他汀類和阿司匹林等藥物也存在肝損傷、易出血等副作用,不能從根本上防治AS斑塊破裂。因此,迫切需要發(fā)展原位、高靈敏、高分辨率的成像方法和穩(wěn)定性好、副作用小且療效高的治療策略,在分子水平上實現(xiàn)AS易損斑塊的精準(zhǔn)診療。研究表明,易損斑塊的破裂與炎癥反應(yīng)密切相關(guān),而氧化應(yīng)激造成的過氧化氫(H2O2)/谷胱甘肽(GSH)穩(wěn)態(tài)失衡又是調(diào)控炎癥反應(yīng)的一個關(guān)鍵因素,因此以H2O2/GSH為分子靶標(biāo)來監(jiān)控斑塊炎癥反應(yīng)狀態(tài)及開展抗炎治療為易損斑塊的精準(zhǔn)診療提供可能。但是由于AS斑塊主要分布于體內(nèi)較深處,目前已開發(fā)的H202/GSH探針難以實現(xiàn)活體內(nèi)的原位監(jiān)測,且現(xiàn)有的調(diào)控氧化還原平衡的抗氧化藥物如姜黃素(Curcumin),也存在水溶性差,生物利用度低等缺點。所以必須進(jìn)一步開發(fā)組織穿透性強(qiáng),靶向性高,生物相容性好的材料來實現(xiàn)活體內(nèi)易損斑塊的原位檢測及高效治療。近年來興起的基于牛血清白蛋白(BSA)類的自組裝仿生納米材料為實現(xiàn)上述目標(biāo)提供了契機(jī)。該類材料水溶性高、生物相容性好、包覆能力強(qiáng)、吸收無干擾,可用來合成成像造影劑和納米藥物用于活體深層組織的原位成像檢測和疾病的靶向治療。因此,基于斑塊內(nèi)氧化還原失衡導(dǎo)致的H2O2高含量和斑塊區(qū)獨特的炎癥微環(huán)境,可以借助BSA的優(yōu)勢,發(fā)展氧化還原響應(yīng)的納米探針/高效抗炎納米藥物,實現(xiàn)AS易損斑塊活體內(nèi)的精準(zhǔn)診療。鑒于此,本文利用BSA與近紅外小分子探針、姜黃素自組裝形成納米探針和納米藥物,實現(xiàn)了基于氧化還原反應(yīng)來監(jiān)測活體內(nèi)斑塊易損性,并對其進(jìn)行高效抗炎抗氧化治療:1.針對斑塊內(nèi)氧化還原狀態(tài)失衡導(dǎo)致的GSH和H2O2含量變化,我們通過特異性識別GSH和H2O2的小分子探針Cy-3-NO2和Mito-NIRHP與BSA自組裝構(gòu)建了一種光聲探針BSA-Cy-Mito,并將其用于活體內(nèi)氧化還原狀態(tài)的動態(tài)監(jiān)測。這種基于BSA的自組裝探針一方面具有好的生物相容性和長的血液循環(huán)以增強(qiáng)EPR效應(yīng)和斑塊聚集,另一方面在765 nm和680 nm表現(xiàn)出GSH-和H2O2-依賴的強(qiáng)吸收,這些使得對GSH/H2O2的同時光聲檢測具有特異性和靈敏性。使用BSA-Cy-Mito作為一種體內(nèi)GSH/H2O2檢測器,在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)激活的巨噬細(xì)胞和喂食高脂飼料的ApoE-/-小鼠體內(nèi)都實現(xiàn)了氧化還原相關(guān)炎癥過程的精準(zhǔn)檢測�；谒鼈儾煌难趸�原狀態(tài),BSA-Cy-Mito的全身給藥能夠進(jìn)一步區(qū)分易損斑塊和穩(wěn)定斑塊。所以,這種靈敏的氧化還原響應(yīng)的光聲納米探針可能成為一個用于易損斑塊早期檢測的有力工具,甚至有助于實現(xiàn)有效的預(yù)防和治療。2.基于對AS易損斑塊破裂有明顯影響的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),我們選用BSA作為藥物載體,合成了一種巨噬細(xì)胞膜包覆的白蛋白姜黃素納米藥物(MC-BSA-Cur)用來提高姜黃素對AS的治療效果。該納米藥物主要由三個部分組成:1)對巨噬細(xì)胞具有同源靶向性的巨噬細(xì)胞膜,提高藥物在易損斑塊處的富集;2)高載藥率和高水溶性的牛血清白蛋白;3)有明顯抗炎、抗氧化作用的藥物姜黃素。研究發(fā)現(xiàn)我們合成的納米藥物穩(wěn)定性強(qiáng)、能夠有效減少泡沫細(xì)胞和促炎因子的產(chǎn)生,減少巨噬細(xì)胞內(nèi)H2O2水平,有明顯的抗炎效果,后期研究有望實現(xiàn)活體內(nèi)易損斑塊的有效干預(yù)和治療。
【學(xué)位授予單位】：山東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R543.5;O657.3
【圖文】：

血管疾病的主要病因［１］。ＡＳ是一種進(jìn)行性疾病且可能在出現(xiàn)癥狀的２０￣３０年前就己發(fā)生動逡逑脈病變，其特征在于大動脈中脂質(zhì)和纖維元素的積累及致炎因子的過度表達(dá)［２］。逡逑ＡＳ斑塊的發(fā)生發(fā)展主要分為四個階段（圖１－１）。第一階段是低密度脂蛋白（ＬＤＬ）逡逑在內(nèi)皮下基質(zhì)中的積累，并且由于血液動力學(xué)差異，ＬＤＬ會優(yōu)先轉(zhuǎn)運和保留在損傷形成部逡逑位。有研宄表明，天然ＬＤＬ必須經(jīng)過修飾包括氧化，脂解，蛋白水解和聚集等才會被巨噬逡逑細(xì)胞迅速吸收，并且這種修飾會增加炎癥的形成。第二階段是隨著最低限度氧化型低密度逡逑脂蛋白（ｏｘ－ＬＤＬ）的積累，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞開始向動脈壁募集。其刺激上覆的內(nèi)皮細(xì)逡逑胞（ＥＣ）產(chǎn)生許多炎癥因子，包括粘附分子、趨化因子和生長因子等，在這些炎癥因子的逡逑誘導(dǎo)下單核細(xì)胞浸潤到內(nèi)膜，并分化成為巨嗤細(xì)胞。第三階段是泡沫細(xì)胞的形成。ＬＤＬ必逡逑須經(jīng)過高度氧化或其他修飾才能被巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體或者ＣＤ３６等識別而吞噬，逡逑形成泡沫細(xì)胞。此外

斑塊的任何信號。為了幫助克服這些局限性，己經(jīng)在ＡＳ成像中測試了幾種新的ＰＥＴ示蹤逡逑劑，其可能比１８Ｆ－ＦＤＧ更具特異性。這些示蹤劑旨在追蹤炎癥、缺氧、新血管生成及活躍逡逑鈣化等斑塊破裂的前兆及其臨床后遺癥，如圖１－２所示。逡逑１１逡逑

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本文編號：2714557