【摘要】：動(dòng)脈粥樣硬化及其所致的冠心病、高血壓等是嚴(yán)重威脅著人類的生命與健康的重要疾病。大量的生長因子在動(dòng)脈損傷后被平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、損傷的內(nèi)皮細(xì)胞等所釋放。炎癥在如動(dòng)脈粥樣硬化,心力衰竭,心肌病和動(dòng)脈瘤等許多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中都起著重要的作用。炎癥是斑塊易損和破裂的始動(dòng)環(huán)節(jié),可誘導(dǎo)多種因子分泌,如血管緊張素II(Angiotension II)、血小板源生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF),可以促進(jìn)炎癥和纖維化的細(xì)胞因子,促進(jìn)血管損傷。這些因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合后,激活PI3K/Akt/mTOR等信號通路,從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移,對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生與發(fā)展有著重要的作用。雷帕霉素為一類具有抗增殖作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,最初研究用于器官移植后抑制免疫反應(yīng),雷帕霉素顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移。MYL9是細(xì)胞骨架的重要組成部分。在血管緊張素II和血小板源生長因子的刺激下,激活肌球蛋白輕鏈肌酶活性,從而激活A(yù)kt/m TOR信號通路,但MYL9在動(dòng)脈粥樣硬化過程中的作用及機(jī)制研究甚少,仍有待于研究。研究目的:MYL9在動(dòng)脈粥樣硬化中的表達(dá)調(diào)控及其直接的心血管作用不甚清楚。此研究旨在檢測動(dòng)脈粥樣硬化過程中MYL9的表達(dá)改變及臨床上的抗再狹窄藥物雷帕霉素(Rapamycin)對于MYL9的表達(dá)調(diào)控,研究MYL9在動(dòng)脈粥樣硬化過程中的作用及探討其可能的機(jī)制。研究方法和結(jié)果:利用免疫組化、Western blot和RT-PCR方法發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化模型中,狹窄程度的增加顯著降低血管中MYL9的表達(dá)。動(dòng)脈粥樣硬化IV級與正常的冠狀動(dòng)脈相比較,MYL9的表達(dá)顯著降低。用RT-PCR及Western blot方法檢測發(fā)現(xiàn),在體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞中,血管緊張素II(Angiotension II)及血小板源性生長因子(PDGF-BB)下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞中MYL9的表達(dá)。利用Western blot方法檢測發(fā)現(xiàn)支架涂層藥物雷帕霉素劑量依賴地上調(diào)MYL9表達(dá)。在血管平滑肌細(xì)胞中,血管緊張素II組與正常組相比較,MYL9表達(dá)量減少,總mTOR及Akt幾乎無變化,但磷酸化mTOR,Akt及PCNA升高;雷帕霉素組與正常組相比較,MYL9表達(dá)升高,總m TOR及Akt幾乎無變化,但磷酸化m TOR,Akt及PCNA表達(dá)顯著降低。siRNA介導(dǎo)的MYL9敲低顯著促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移。利用劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell方法發(fā)現(xiàn)Akt/mTOR通路抑制劑PI-103和siRNA組共同處理血管平滑肌細(xì)胞24h后,血管平滑肌細(xì)胞的遷移能力相較siRNA組減弱。研究結(jié)論:我們的結(jié)果表明MYL9可能是動(dòng)脈粥樣硬化中的一個(gè)重要的調(diào)控因子。MYL9是雷帕霉素在血管平滑肌細(xì)胞中的一個(gè)新作用靶點(diǎn)。我們的結(jié)果提示MYL9可能是臨床上動(dòng)脈粥樣硬化等血管增生性疾病的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R543.5

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本文編號：2666240