【摘要】：[背景及目的]骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是骨量及骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的慢性骨病,其發(fā)病率、致殘致死率及醫(yī)療費(fèi)用居高不下,危害巨大。發(fā)現(xiàn)更多的遺傳變異有助于進(jìn)一步明確OP的發(fā)病機(jī)制,但傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)因?yàn)橐恍┚窒?只鑒定出了少量 OP相關(guān)的變異。既往研究發(fā)現(xiàn)骨形成與冠狀動(dòng)脈鈣化過程非常相似,OP與冠心病(coronary artery disease,CAD)間存在密切關(guān)聯(lián),二者存在一些共同的發(fā)病機(jī)制,并可能受相同的多效性基因的調(diào)控�；诙嘈曰虻拇嬖�,研究發(fā)現(xiàn)使用已知多效性條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(pleiotropy-informed conditional false discovery rate,PCFDR)法能大幅提高疾病相關(guān)的新的以及共同的遺傳位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)率。本研究將PCFDR法用于OP和CAD的大樣本GWAS數(shù)據(jù),以期通過GWAS雙變量分析發(fā)現(xiàn)OP新的變異及與OP和CAD共同相關(guān)的多效性變異,為疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供更多的理論依據(jù)。[研究方法]用 PCFDR 法對(duì) OP 研究表型腰椎骨密度(lumbar spine bone mineral density,LS BMD)及CAD的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行雙變量計(jì)算,以條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(conditional false discovery rate,cFDR)0.05 及聯(lián)合條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(conjunction cFDR,ccFDR)0.05為統(tǒng)計(jì)閾值。I[結(jié)果]1.分位數(shù)-分位數(shù)圖(quantile-quantile plot,QQ圖)顯示在不同的P值分層條件下,LS BMD 的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)與CAD的SNP之間存在較強(qiáng)的多效性富集趨勢(shì)。2.共鑒定出41個(gè)OP相關(guān)的SNP(有21個(gè)為新發(fā)現(xiàn))。OP相關(guān)的SNP所對(duì)應(yīng)的基因中有4個(gè)(MEPE,CCDC170,SFRP4和SOST)在基因表達(dá)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中得到部分驗(yàn)證(P0.05);基因功能分析顯示OP相關(guān)基因富集在Wnt信號(hào)通路、破骨細(xì)胞分化通路、雌激素的代謝、骨吸收的調(diào)節(jié)等多個(gè)骨代謝相關(guān)的通路上(P0.05)。OP相關(guān)基因及其編碼的蛋白通過抑制PPARγ,調(diào)控Wnt信號(hào)通路中蛋白的分泌及轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)控雌激素的作用及OPG/RANK/RANKL軸來參與OP的發(fā)病;3.鑒定出7個(gè)與OP和CAD共同相關(guān)的多效性SNP,其對(duì)應(yīng)的多效性基因能調(diào)節(jié)胰島素抵抗、雌激素作用以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌,并通過PI3K、ERK、Ras/MAPK、PPARγ、RANKL等多條信號(hào)通路來參與OP和CAD的共同發(fā)病。[結(jié)論]1.發(fā)現(xiàn)了21個(gè)未曾被報(bào)道過的OP相關(guān)新的變異,為OP的發(fā)病機(jī)制研究增添了新的內(nèi)容;2.在國(guó)際上首次鑒定出了與OP和CAD共同相關(guān)的7個(gè)多效性變異,為二者的共同發(fā)病機(jī)制提供了有力的理論依據(jù)；3.證實(shí)了PCFDR法在鑒定復(fù)雜性疾病新的變異及多效性變異方面的高效與可靠;4.研究成果為后續(xù)的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)和疾病精準(zhǔn)防治提供了前期理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

Ｆｉｇｕｒｅｌ－１邋ＤＮＡ邋Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ邋Ｓｔｅｐｓ逡逑Ｓ數(shù)據(jù)逡逑ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ這兩個(gè)國(guó)際組織所發(fā)布的ＬＳ邋ＢＭＤ包含了所檢測(cè)到的ＳＮＰ的信息，同時(shí)這兩個(gè)國(guó)際組織還對(duì)的每一個(gè)ＳＮＰ與疾�。誀钪g都進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果以處理逡逑數(shù)據(jù)：在ＧＥＦＯＳ和ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ的官方數(shù)據(jù)庫(kù)ＣＡＤ的ＧＷＡＳ數(shù)據(jù)之后，將這兩個(gè)數(shù)據(jù)用Ｒ軟件打開，存在空白值的ＳＮＰ刪除，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行校對(duì)。經(jīng)過操作及１０，５８２，８６６邋個(gè)邋ＳＮＰ，ＣＡＤ邋共有邋２，４２０，３６０邋個(gè)邋ＳＮＰ。ＧＥＦＭｐｌｕｓＣ４Ｄ對(duì)這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均已進(jìn)行人口結(jié)構(gòu)的校正，，因此

２．１邋ＬＳ邋ＢＭＤ與ＣＡＤ的ＳＮＰ多態(tài)性富集分析逡逑根據(jù)ＳＮＰ的Ｐ值進(jìn)行分層后構(gòu)建的條件ＱＱ圖，讓我們得以非常直接地觀逡逑察到ＬＳ邋ＢＭＤ與ＣＡＤ之間的ＳＮＰ的多效性富集趨勢(shì)（圖１－２）。該ＱＱ圖是以逡逑ＣＡＤ為條件表型繪制ＬＳ邋ＢＭＤ的ＳＮＰ的條件富集趨勢(shì)曲線。圖中的Ｙ軸代表逡逑的是主要表型ＬＳ邋ＢＭＤ的ＳＮＰ的－ｌｏｇ１０Ｐ值，以－ｌｏｇ１Ｑ（ｐＬＳ）來表示，Ｘ軸標(biāo)注的逡逑是以ＣＡＤ為條件表型計(jì)算出來的ＬＳ邋ＢＭＤ的ＳＮＰ的－ｌｏｇｕｊｃＦＤＲ值，黑色的虛逡逑線表示的是零假設(shè)的基線，綠色曲線代表的是條件表型ＣＡＤ的Ｐ值＜１的ＳＮＰ，邐＾逡逑也就是所有的ＳＮＰ；黃色曲線代表的是ＣＡＤ的ＳＮＰ中ｉ５值＜０．１的部分，紅色逡逑曲線代表的是ＣＡＤ的ＳＮＰ中Ｐ值＜０．０１的部分，藍(lán)色曲線代表的是ＣＡＤ的ＳＮＰ逡逑２８逡逑
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R580;R541.4

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 范金柱;楊柳;羅卓荊;孟國(guó)林;劉建;;雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞Notch信號(hào)通路的影響[J];中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志;2013年03期

2 Omar Ali;;Genetics of type 2 diabetes[J];World Journal of Diabetes;2013年04期

3 呂厚辰;唐佩福;;胎球蛋白A在骨礦化早期的抑制作用[J];解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年01期

本文編號(hào)：2663213