本文關(guān)鍵詞：依折麥布抗動脈粥樣硬化的作用及其機制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學》 2015年

依折麥布抗動脈粥樣硬化的作用及其機制研究

鐵春苗  

【摘要】：研究背景及目的 動脈粥樣硬化是動脈壁的慢性非感染性炎癥反應(yīng),動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病是發(fā)達國家人群的主要死亡原因之一。本病是多因素疾病,內(nèi)皮損傷、血脂紊亂以及慢性炎癥是動脈粥樣硬化病理形成的關(guān)鍵因素。降脂治療是目前預治動脈粥樣硬化的基石,他汀類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的預防和治療中。然而,部分患者在接受足量他汀藥物治療時仍無法將血漿LDL-C水平達標。依折麥布為選擇性膽固醇吸收抑制劑,作用于小腸黏膜刷狀緣細胞,抑制食物膽固醇吸收,能有效降低血漿總膽固醇及LDL-C水平,但在動脈粥樣硬化治療方面的療效及其可能機制尚存爭議。新近公布的IMPROVE-IT研究結(jié)果顯示依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能使患者總體心血管事件風險進一步降低6.4%。現(xiàn)有動脈粥樣硬化方面的研究都是在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布,單用依折麥布在動脈粥樣硬化方面的實驗研究罕有報道。本課題在apoE基因敲除的雄性小鼠中建立動脈粥樣硬化實驗?zāi)Ｐ?研究依折麥布單用或者與阿托伐他汀聯(lián)合對動脈粥樣硬化的作用,并就其對動脈粥樣硬化的作用機理進行探索,為動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療提供實驗基礎(chǔ),指導臨床治療。 實驗方法 我們購買60只8-12周齡的apoE基因敲除雄性小鼠,均予高脂飲食并預適應(yīng)無創(chuàng)尾動脈血壓監(jiān)測1周后進入實驗,隨機分成4組,每組15只。對照組予等量空白無菌水灌胃,每天一次；阿托伐他汀組：給予含阿托伐他汀(20mg/kg/day)的無菌水灌胃,每天一次,依折麥布組：給予含依折麥布(10mg/kg/d ay)的無菌水灌胃,每天一次；阿托伐他汀+依折麥布組：給予含阿托伐他汀(20mg/kg/day)+依折麥布(10mg/kg/d ay)的無菌水灌胃,每天一次。實驗過程中,每周固定時間稱量體重1次,實驗開始(0周)和實驗結(jié)束時(4周)應(yīng)用Kent無創(chuàng)血壓監(jiān)測系統(tǒng)分別進行無創(chuàng)尾動脈血壓監(jiān)測,統(tǒng)計小鼠死亡率,繪制小鼠生存曲線,進行尸體解剖以明確死因。28天后處死實驗小鼠,留取血液,并收集主動脈組織標本。分離獲得小鼠血清,分別進行血脂監(jiān)測(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)、肝功能指標(谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶)和炎癥因子(單核細胞趨化因子-1、血清腫瘤壞死因子a、轉(zhuǎn)化生長因子β1)。應(yīng)用EN Face技術(shù)和Image Pro圖像軟件定量分析實驗小鼠主動脈弓部總面積、粥樣硬化斑塊面積以及粥樣硬化面積占動脈總面積的百分比(%)。留取小鼠主動脈根部組織,從主動脈弓向主動脈竇方向,以每層10μm的厚度對主動脈組織進行連續(xù)切片,利用油紅O病理染色方法顯示主動脈根部粥樣硬化組織中中性脂肪,利用Image Pro圖像軟件定量分析主動脈根部組織中粥樣硬化斑塊的分布及其面積。利用免疫組織化學染色方法半定量分析小鼠粥樣硬化斑塊中細胞成分變化(主要為巨噬細胞含量)。 實驗結(jié)果 本實驗選取的60只apoE基因敲除雄鼠中,因灌胃方法不當死亡共21只(死亡率35%,21/60),至實驗終點共存活小鼠39只(存活率65%,39/60)。高脂飲食28天,實驗小鼠體重平均增加4.1±0.3克,各組間小鼠體重變化量無顯著差異(P0.05)。阿托伐他汀組小鼠在實驗前后體重增加2.6±0.7克,與對照組(4.7±0.3克)和依折麥布+阿托伐他汀組(4.8±0.7克)間均無顯著差異(P0.05)。在實驗過程中,依折麥布單用或者聯(lián)合阿托伐他汀均不影響小鼠的平均收縮壓。(P0.05)。 依折麥布和阿托伐他汀均能顯著降低apoE基因敲除雄鼠血清總膽固醇(TC,P0.001)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C,P0.001)和高密度脂蛋白膽固醇水平(HDL-C,P0.05),但均不能改變小鼠血清甘油三酯(P0.05)。為排除藥物對肝臟損傷,利用酶法檢測顯示依折麥布單用和聯(lián)合阿托伐他汀均不影響小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平(P0.05)。 為研究依折麥布抗動脈粥樣硬化的作用,各組小鼠主動脈弓部和根部的動脈粥樣硬化面積進行定量分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),依折麥布單用或與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用顯著減少主動脈弓部面積,動脈粥樣硬化面積以及動脈粥樣硬化面積占主動脈弓部面積百分比(P值均0.001)。但是,依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀與單獨應(yīng)用依折麥布或者阿托伐他汀相比,并沒有進一步減少主動脈弓部,動脈粥樣硬化面積以及動脈粥樣硬化面積占主動脈弓部面積百分比(P值均0.05)。與主動脈弓部結(jié)果一致,依折麥布單用或聯(lián)合阿托伐他汀顯著減少主動脈根部動脈粥樣硬化面積(P值均0.001)。同樣,依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀與單獨應(yīng)用依折麥布或者阿托伐他汀相比,并沒有進一步減少主動脈根部動脈粥樣硬化面積(P值均0.05)。 為進一步探索依折麥布抗動脈粥樣硬化的作用機制,血清炎癥因子和局部斑塊內(nèi)炎癥細胞含量進行定量分析。利用ELISA法檢測小鼠血清炎癥因子,發(fā)現(xiàn),依折麥布單用或與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用顯著降低小鼠血清單核細胞趨化因子-1(MCP-1)和血清腫瘤壞死因子α濃度(TNF-α,P值均0.01),但是不影響血清轉(zhuǎn)化生長因子β1濃度(TGF-β1, P0.05)。與動脈粥樣硬化結(jié)果一致的是,依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀與單獨應(yīng)用依折麥布或者阿托伐他汀相比,并沒有進一步減少血清MCP-1和TNF-α濃度(P值均0.05)。利用免疫組織化學染色技術(shù)和半定量分析方法,發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠相比,依折麥布單用或聯(lián)合阿托伐他汀組小鼠局部粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞含量顯著減少(P值均0.01)。 實驗結(jié)論 本研究發(fā)現(xiàn)：(1)依折麥布單用或聯(lián)合阿托伐他汀在高脂喂食的apoE基因敲除雄鼠中均具有抗動脈粥樣硬化的作用。(2)依折麥布單用或聯(lián)合阿托伐他汀均能顯著降低apoE基因敲除小鼠的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇,但不影響小鼠甘油三酯。(3)依折麥布抗動脈粥樣硬化的作用不僅依賴于其降脂療效,而且還通過其抗炎相關(guān),包括降低血清MCP-1和TNF-α水平,以及減少局部粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞含量。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R543.5
【目錄】：

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