發(fā)布時間：2018-04-20 05:04

  本文選題：冠心病 + 氯吡格雷抵抗　； 參考：《河北醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：冠心病患者PCI(percutaneous coronary intervention)術后抗血小板治療是一種能夠減少支架內(nèi)血栓形成的重要治療方式,常用的方案為氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板。然而,一些患者行PCI術治療后,雖然已服用雙聯(lián)抗血小板藥物,但仍會再次發(fā)生不良心血管事件,因此血小板抵抗這一現(xiàn)象引起人們的高度關注。氯吡格雷作為血小板ADP受體拮抗劑已廣泛應用于臨床,但近期研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷亦存在抵抗現(xiàn)象,且有關的因素包括個體差異、藥物間的相互作用、血小板基因多態(tài)性、血小板基礎反應性等,但其具體的作用機制仍不明確。氯吡格雷在肝臟轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物過程中,分別有45%和21%的氯吡格雷是經(jīng)由CYP2C19基因編碼的CYP2C19蛋白介導的,因此CYP2C19基因在對于氯吡格雷的轉(zhuǎn)化至關重要。研究發(fā)現(xiàn),CYP2C19存在遺傳多態(tài)性,而其中的變異型*2和*3與代謝功能缺失有關(稱為失功能基因)。近來一些研究顯示,CYP2C19失功能基因型患者較正�；蛐突颊�,氯吡格雷活性代謝物水平降低,血小板抑制程度減弱,導致患者心血管事件再發(fā)的風險增高。此外,CYP2C19失功能基因位點變異在亞洲人中出現(xiàn)的頻率較高,較其他種族人群常見。此外,許多研究證明微小RNA(miRNA或miR)在血小板中高表達,并在血小板參與的疾病病理機制中起重要作用,然而很少有人研究miRNA對氯吡格雷抵抗的作用。本研究首先分析了我國冠心病患者CYP2C19失功能基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關系其與心血管事件發(fā)生情況的相關性;再次分析了mi RNA在血小板中的表達水平與氯吡格雷抵抗的相關性;進一步探討了CYP2C19*2失功能基因型的氯吡格雷抵抗的PCI病人分別給予雙倍劑量氯吡格雷、氯吡格雷聯(lián)用通心絡或氯吡格雷更換為替格瑞洛治療后血小板活性的變化及MACE事件的發(fā)生情況,為我國PCI術后氯吡格雷抵抗的患者尋求新的治療方案。第一部分cyp2c19基因多態(tài)性對pci術后氯吡格雷抵抗患者血小板抑制率、ma~adp及血小板活化指標的影響目的:本研究通過檢測pci術患者基因cyp2c19的多態(tài)性及服用氯吡格雷后血小板的抑制率、ma-adp(血凝塊的最大強度)及血小板活化指標的變化,分析cyp2c19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關聯(lián)。方法:選取312例于2012年6月至2013年12月陸續(xù)在河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的并行pci術治療的冠心病患者作為研究對象。采用taqman~realtimepcr的方法檢測所有患者cyp2c19基因型。同時采用血彈力圖儀檢測血小板的抑制率、ma~adp,流式細胞儀檢測血小板活化指標vasp、scd40及p~選擇的水平。數(shù)據(jù)均采用spss13.0進行統(tǒng)計分析。結果:1研究對象的一般特征及臨床特征本研究共有312例行pci術治療的冠心病患者,年齡在39~78歲之間,平均年齡(58.67±10.34)歲,其中男性203例,女性109例。2cyp2c19基因檢測結果312例患者中,cyp2c19*1/*1患者135例,cyp2c19*1/*2患者124例,cyp2c19*1/*3患者22例,cyp2c19*2/*2患者23例,cyp2c19*2/*3患者6例,cyp2c19*3/*3患者2。cyp2c19*1的頻率為66.7%,cyp2c19*2的頻率為28.2%,cyp2c19*3的頻率為5.1%根據(jù)基因型分布,可將312例患者分為正�；蛐�(cyp2c19*1/*1)組135例,失功能基因型(cyp2c19*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3)組177例。3cyp2c19基因多態(tài)性對血小板抑制率及ma~adp的影響cyp2c19失功能基因組與正�；蚪M比較,失功能基因組的血小板血小板抑制率(31.96±13.18%)低于正常基因組,差異具有統(tǒng)計學意義(p0.001);而ma~adp(55.63±13.01mm)高于正常基因組,差異亦具有統(tǒng)計學意義(p0.001)。4cyp2c19基因多態(tài)性對血小板活性指標的影響cyp2c19失功能基因組與正常基因組比較,cyp2c19失功能基因組的vasp(311.54±123.97ng/l)水平較低(p0.001);而scd40(721.42±212.78ng/l)和p~選擇素(7.83±1.97ng/l)水平均較高(均p0.001)。5cyp2c19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗根據(jù)血小板抑制率的檢測結果,將pci術患者分為氯格雷抵抗(cr)組68例和非氯批格雷抵抗(ncr)組244例,cr的發(fā)生率為21.8%。cyp2c19基因的6種基因型(*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3)患者中cr發(fā)生的比例分別為16.3%、25.0%、27.3%、26.1%、33.3%和50.0%。失功能基因組患者cr發(fā)生的比例為83.7%,與正�；蚪M相比差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.221,p=0.040)。小結:cyp2c19基因多態(tài)性影響血小板抑制率、ma~adp及血小板活化指標(vasp、scd40和p~選擇素)的水平,且cyp2c19失功能基因型與氯吡格雷抵有關。第二部分cyp2c19基因多態(tài)性與冠心病患者pci術后心血管事件發(fā)生的相關性研究目的:探討cyp2c19功能缺失基因與行pci術后冠心病患者服用氯吡格雷治療后心血管事件發(fā)生情況的關聯(lián)性。方法:對2012年6月至2013年12月河北省人民醫(yī)院收治的冠心病患者312例行pci術治療后進行隨訪研究。采用taqman~realtimepcr的方法檢測所有患者cyp2c19*2位點和*3位點的基因型。根據(jù)cyp2c19基因型不同,將患者分為3組,即快代謝型、中間代謝型和慢代謝型。通過門診問診、電話訪談以及入院記錄查詢的方式對患者進行隨訪。觀察對比三組患者1年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生情況的異同,分析cyp2c19cyp2c19*2或*3位點基因多態(tài)性與主要不良心血管事件之間的關系。結果:1275例受訪成功的患者中,cyp2c19*1/*1患者122例,cyp2c19*1/*2患者112例,cyp2c19*1/*3患者18例,cyp2c19*2/*2患者19例,cyp2c19*2/*3患者4例。cyp2c19*1、cyp2c19*2、cyp2c19*3的頻率分別為68.0%、28.0%、4.0%。根據(jù)cyp2c19*2及*3位點基因型分布,將患者分為正常代謝型組、中間代謝型組、慢代謝型組,分別有患者122例、130例和23例。2三組患者mace復合終點事件的發(fā)生率分別為10.6%、16.1%和47.8%(p0.001)。同時,cyp2c19*2或*3突變基因型攜帶者較cyp2c19*1/*1攜帶者的主要不良心血管事件的發(fā)生率高(p0.001)。而且cyp2c19*2或*3突變基因攜帶者的復合終點事件發(fā)生率(20.9%)明顯高于cyp2c19*1/*1攜帶者(10.6%)。采用logistic回歸分析主要不良心血管事件發(fā)生的相關因素,發(fā)現(xiàn)cyp2c19基因多態(tài)性(or=2.817,95%ci:1.282~6.657;p0.01)是發(fā)生主要不良心血管事件的獨立預測因素。小結:cyp2c19*2或*3功能缺失等位基因攜帶者mace的發(fā)生率較高,cyp2c19基因多態(tài)性與臨床預后相關。第三部分pci術后患者血小板中微小rna~26a的表達水平與氯吡格雷抵抗的關系目的:評價血小板中微小rna~26a的表達水平與冠脈支架術后患者氯吡格雷抵抗的關系。方法:選取2013年1月至2014年1月于河北省人民醫(yī)院住院的43例行pci的冠心病患者作為研究對象。同時選取20名無心血管疾病史的志愿者作為對照。采用流式細胞儀檢測血管擴張刺激磷蛋白(vasp)的水平計算血小板反應指數(shù)(pri)。將pri≥50%定義為氯吡格雷低反應性采用westernblotting檢測vasp蛋白的表達。采用實時定量pcr檢測mrna和mirnas的表達水平。采用新生物信息學工具預測mir~26a、mir~199和mir~23a是否定向作用于vasp。結果:氯吡格雷低反應性患者的血小板活性高于健康人群。血vasp基因轉(zhuǎn)錄水平在健康人群和氯吡格雷高反應性患者中均維持在相對低的水平,但在氯吡格雷低反應性患者中水平相對較高。血小板mir~26a的表達與血小板高反應活性相關而mir~199和mir~23a均與之不相關。血清中的mir~26a,mir~199和mir~23a均不參與氯吡格雷抵抗。小結:血小板mir~26a在氯吡格雷抵抗中起重要作用。mrna和vasppri檢測將有助于早期診斷和預測氯吡格雷抵抗。第四部分雙倍氯吡格雷、氯吡格雷聯(lián)用通心絡、替格瑞洛對cyp2c19*2基因突變患者pci術后影響目的:探討cyp2c19*2基因功能缺失型的氯吡格雷低反應的pci患者經(jīng)氯吡格雷加量、氯吡格雷聯(lián)用通心絡或更換為替格瑞洛治療后血小板活性的變化及mace事件的發(fā)生情況,為我國冠心病患者行pci術后治療中新型抗血小板藥物的使用提供新的線索。方法:選取458例于2012年6月至2014年10月陸續(xù)在河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的并行pci術治療的冠心病患者作為研究對象。采用taqman~realtimepcr的方法檢測所有患者cyp2c19*2位點的基因型,并將其中的cyp2c19*2基因型患者作為隨訪對象。根據(jù)患者pci術后對氯吡格雷的反應情況將入選的212例患者分為標準抗血小板組46例、氯吡格雷雙倍劑量組50例、氯吡格雷聯(lián)用通心絡組59例及替格瑞洛組57例,對比分析四組患者在不同隨訪時間的血小板活性的差異及mace事件的發(fā)生情況。結果:1術后1個月時,氯吡格雷雙倍劑量組、聯(lián)用通心絡組及替格瑞洛組的血小板抑制率均高于標準抗血小板治療組,且替格瑞洛組氯吡格雷雙倍劑量組聯(lián)用通心絡組,差異均具有統(tǒng)計學意義(均p0.05)。術后3個月時,聯(lián)用通心絡組及替格瑞洛組的血小板抑制率均高于標準抗血小板治療組和氯吡格雷雙倍劑量組(均p0.05),標準抗血小板治療組氯吡格雷雙倍劑量組,差異均具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。術后6個月時,替格瑞洛組的血小板抑制率高于其他三組,差異均具有統(tǒng)計學意義(均p0.05),而氯吡格雷雙倍劑量組、聯(lián)用通心絡組低于標準抗血小板治療組(p0.05)。術后12個月時,與6個月時一樣,也是替格瑞洛組的血小板抑制率均高于其他三組,差異均具有統(tǒng)計學意義(均p0.05),而氯吡格雷雙倍劑量組、聯(lián)用通心絡組低于標準抗血小板治療組(p0.05)。然而,同時發(fā)現(xiàn)雖然替格瑞洛組的患者血小板抑制率一直處于較高水平,但隨著用藥時間的延長,其血小板抑制率仍有所降低且差異具有統(tǒng)計學意義(p0.001)。給藥后聯(lián)用通心絡組在3個月時達最大血小板抑制率,而氯吡格雷雙倍劑量組與替格瑞洛組在第1個月時已達最大。2隨訪四組患者12個月后,氯吡格雷雙倍劑量組、氯吡格雷聯(lián)用通心絡組及替格瑞洛組患者總的不良心血管事件發(fā)生率均低于標準抗血小板組(均P0.05),而四組患者單一的不良心血管事件發(fā)生情況差異不具有統(tǒng)計學意義(均P0.05)。3出血方面,四組患者均為輕度出血。替格瑞洛組患者出血發(fā)生率較其他三組均高(均P0.05)。小結:替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗方面較氯吡格雷雙倍劑量及氯吡格雷聯(lián)用通心絡均具有較好的效果。氯吡格雷雙倍劑量組、聯(lián)用通心絡組及替格瑞洛組的患者出現(xiàn)不良心血管事件的可能性較低,然而替格瑞洛較其他幾種治療方案容易引起出血且多為輕度出血。
[Abstract]:The effect of clopidogrel on clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease was investigated . Compared with normal genome , there were no significant differences in platelet inhibition rate ( 31.96 鹵 13.18 % ) and normal genome ( P < 0.001 ) . Methods : To investigate the relationship between gene polymorphism and cardiovascular events in patients with coronary heart disease ( CHD ) after PCI . Results : The incidence of cardiovascular events in patients with coronary heart disease after PCI was investigated by using taqman - realtimepolymerase chain reaction ( PCR ) . Results : The incidence of cardiovascular events was 10.6 % , 16.1 % and 47.8 % in patients with coronary heart disease ( P < 0.001 ) .

【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4

【參考文獻】

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本文編號：1776341