發(fā)布時(shí)間：2018-03-18 11:23

  本文選題：快速心房起搏　切入點(diǎn)：心房顫動(dòng)　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上最常見的心律失常。它可以引起心力衰竭、腦卒中等多種并發(fā)癥,導(dǎo)致死亡率增加,嚴(yán)重影響著患者的壽命和生活質(zhì)量,增加醫(yī)療支出和社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前,房顫的治療方法可以分為“節(jié)律控制”和“室率控制”。“節(jié)律控制”是指通過藥物復(fù)律、電復(fù)律或射頻消融手術(shù),轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律;“室率控制”則是指通過藥物控制患者靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)的心室率,減少房顫癥狀,同時(shí)給予抗凝治療,預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。近年來,雖然房顫的藥物和射頻消融治療取得了極大的進(jìn)展,但是針對(duì)藥物復(fù)律、電復(fù)律或房顫射頻消融術(shù)后如何進(jìn)行后續(xù)治療預(yù)防房顫復(fù)發(fā),如何更有效抗凝預(yù)防房顫相關(guān)并發(fā)癥等問題,目前仍缺乏有效解決措施。因此,深入了解房顫的發(fā)病機(jī)制,從而探索房顫治療的新方法,仍是臨床亟待解決的問題。房顫發(fā)生和維持的主要病理生理機(jī)制是心房重構(gòu),包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。電重構(gòu)是指由于心房離子通道功能異常,引起心房有效不應(yīng)期縮短、心房有效不應(yīng)期的頻率適應(yīng)性降低、傳導(dǎo)不均一性增高等;結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房擴(kuò)張和間質(zhì)纖維化。越來越多的研究表明,炎癥和氧化應(yīng)激在房顫中發(fā)揮重要作用。一方面,炎癥促進(jìn)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生;另一方面,房顫可以引起心房重構(gòu)和炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加重,從而促進(jìn)房顫的維持,即所謂的“房顫導(dǎo)致房顫”。因此,抗炎和抗氧化應(yīng)激治療可能成為房顫治療的新方法。他汀類藥物,即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,是臨床廣泛應(yīng)用的降脂藥物。他汀類藥物除降脂穩(wěn)定斑塊的作用外,還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用。近年來,一些臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,他汀類藥物具有預(yù)防房顫的作用。但是,現(xiàn)有的研究仍十分有限,不足以證明他汀的抗房顫作用,且他汀預(yù)防房顫的分子機(jī)制尚不完全清楚。髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是由激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等分泌的血紅素蛋白酶。它不僅與多種心血管疾病密切相關(guān),還參與了房顫的發(fā)病機(jī)制。研究顯示,MPO催化多種活性物質(zhì)的生成,通過介導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)心房重構(gòu),最終導(dǎo)致房顫;房顫患者心房mpo水平明顯升高,而他汀類藥物能夠降低心血管患者血漿mpo水平。因此,他汀類藥物可能通過抑制心房mpo水平,抑制心房重構(gòu),從而減少房顫的發(fā)生。本研究通過持續(xù)快速心房起搏3周建立兔房顫模型,探討阿托伐他汀對(duì)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響及其可能的分子機(jī)制。第一部分持續(xù)快速心房起搏兔房顫模型的建立目的:探討采用快速心房起搏建立兔房顫模型的可行性,觀察模型制備后兔心房和心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。方法:20只新西蘭大白兔隨機(jī)分為兩組:快速心房起搏組(n=10)給予持續(xù)快速心房起搏3周;假手術(shù)組(n=10)不予起搏。1觀察起搏前后兩組兔一般情況的變化,包括:體重、呼吸頻率和心率等。2起搏前后分別對(duì)兩組兔行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心房和心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。3起搏前后分別對(duì)兩組兔行心房burst刺激檢測(cè)兔房顫誘發(fā)率。4起搏后對(duì)兩組兔心房組織進(jìn)行masson染色評(píng)價(jià)心房間質(zhì)纖維化程度。結(jié)果:1一般情況:20只新西蘭大白兔,實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)快速心房起搏組成功7只,假手術(shù)組成功7只。起搏干預(yù)前兩組兔的體重,呼吸頻率和心率無明顯差異(p0.05);起搏3周后將快速心房起搏組兔起搏器設(shè)置為關(guān)閉狀態(tài),測(cè)得其呼吸頻率、心率較假手術(shù)組增加(p0.05);體重較假手術(shù)組無明顯變化(p0.05)。2超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)變化:起搏前兩組心房和心室的各項(xiàng)超聲指標(biāo)無明顯差異(p0.05)。快速起搏3周后,與假手術(shù)組相比,快速心房起搏組兔左心房?jī)?nèi)徑(lad)、左心房最大容量(lavmax)和左心房最小容量(lavmin)明顯增加(p0.05),左心房射血分?jǐn)?shù)(laef)明顯下降(p0.05);左心室舒張末期內(nèi)徑(lvedd)無明顯差異(p0.05),左心室收縮末期內(nèi)徑(lvesd)略增加(p0.05),左心室射血分?jǐn)?shù)(lvef)略下降(p0.05)。3房顫誘發(fā)率變化:起搏前行心電圖檢查,兩組家兔均為竇性心律,經(jīng)心房burst刺激均未能誘發(fā)房顫。起搏3周后,心電圖顯示:假手術(shù)組家兔仍為竇性心律,經(jīng)burst刺激亦均未誘發(fā)房顫;快速心房起搏組兔關(guān)閉心房起搏器后,心電圖證實(shí)其均為竇性心律,經(jīng)burst刺激后,7只兔子中有6只誘發(fā)持續(xù)性房顫(持續(xù)時(shí)間大于30分鐘),誘發(fā)率86%。4心房纖維化程度變化:起搏3周后,心房組織masson染色結(jié)果顯示快速心房起搏組間質(zhì)纖維化百分比(31%)較假手術(shù)組(5%)明顯增加(p0.05)。結(jié)論:快速起搏心房3周后,兔可誘發(fā)持續(xù)性房顫,出現(xiàn)明顯的心房重構(gòu),而心室結(jié)構(gòu)和功能不受影響。因此快速心房起搏可以建立理想的兔房顫模型。第二部分阿托伐他汀對(duì)快速心房起搏兔房顫模型心房電重構(gòu)的影響目的:通過快速起搏心房3周建立兔房顫模型,探討阿托伐他汀對(duì)該房顫動(dòng)物模型心房電重構(gòu)的影響。方法:18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為3組:對(duì)照組(n=6)給予快速心房起搏3周及生理鹽水灌胃(10ml/d);阿托伐他汀組(n=6)給予快速心房起搏3周及阿托伐他汀灌胃(2.5mg/kg/d,溶解于10ml生理鹽水中);假手術(shù)組(n=6)不起搏,不給藥。1采用s1s2程序遞減刺激法,分別于起搏前后測(cè)定3組兔心房有效不應(yīng)期(aerp)。2起搏前后分別對(duì)3組兔行心房burst刺激檢測(cè)兔房顫誘發(fā)率。3采用pcr方法檢測(cè)3組兔心房cav1.2和kv4.3的mrna含量。4采用westernblot方法檢測(cè)3組兔心房cav1.2和kv4.3的蛋白含量。結(jié)果:1aerp檢測(cè):起搏前三組兔aerp無明顯差異(p0.05);起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組的aerp與假手術(shù)組相比均明顯下降(p0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后aerp較對(duì)照組增加(p0.05)。2房顫誘發(fā)率檢測(cè):起搏開始前行心電圖檢查,三組兔均為竇性心律,經(jīng)心房burst刺激均未能誘發(fā)房顫。起搏3周后,心電圖顯示:三組兔仍為竇性心律;經(jīng)心房burst刺激后,假手術(shù)組兔均未誘發(fā)房顫,對(duì)照組6只兔中有5只誘發(fā)持續(xù)性房顫(誘發(fā)率83%),阿托伐他汀組6只兔中有4只誘發(fā)持續(xù)性房顫(誘發(fā)率67%)。3心房組織cav1.2和kv4.3的mrna水平檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組心房cav1.2mrna水平較假手術(shù)組明顯下降(p0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后cav1.2mrna水平較對(duì)照組增加(p0.05);對(duì)照組和阿托伐他汀組心房kv4.3mrna水平較假手術(shù)組明顯下降(p0.05),且對(duì)照組和阿托伐他汀組的kv4.3mrna水平無明顯差異(p0.05)。4心房組織cav1.2和kv4.3蛋白水平的檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組心房cav1.2蛋白水平較假手術(shù)組明顯下降(p0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后其cav1.2蛋白水平較對(duì)照組增加(p0.05);對(duì)照組和阿托伐他汀組心房kv4.3蛋白水平較假手術(shù)組明顯下降(p0.05),且對(duì)照組和阿托伐他汀組的kv4.3蛋白水平無明顯差異(p0.05)。結(jié)論:阿托伐他汀能夠抑制快速心房起搏兔房顫模型心房cav1.2表達(dá)水平的下調(diào)和aerp的縮短,抑制心房電重構(gòu)。第三部分阿托伐他汀對(duì)快速心房起搏兔房顫模型心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響目的:通過快速起搏心房3周建立兔房顫模型,探討阿托伐他汀對(duì)該房顫模型心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響。方法:18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為3組:對(duì)照組(n=6)給予快速心房起搏3周及生理鹽水(10ml/d);阿托伐他汀組(n=6)給予快速心房起搏3周及阿托伐他汀(2.5mg/kg/d,溶解于10ml生理鹽水中);假手術(shù)組(n=6)不起搏,不給藥。1起搏前后分別對(duì)3組兔行超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)價(jià)心房和心室的結(jié)構(gòu)和功能。2對(duì)3組兔心房組織進(jìn)行masson染色評(píng)價(jià)心房間質(zhì)纖維化程度。3采用pcr方法檢測(cè)3組兔心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白mrna含量。4采用westernblot方法檢測(cè)3組兔心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的蛋白含量。結(jié)果:1超聲心動(dòng)圖各指標(biāo)變化:快速起搏前三組兔心房的各項(xiàng)超聲指標(biāo)無明顯差異(p0.05);快速起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組兔左心房較假手術(shù)組明顯擴(kuò)張,lad、lavmax和lavmin明顯增加(p0.05),laef明顯下降(p0.05),但對(duì)照組和阿托伐他汀組相比較,兩組的lad、lavmax、lavmin和laef均無明顯差異(p0.05)。快速起搏前三組兔心室的各項(xiàng)超聲指標(biāo)(包括:lvesd、lvedd和lvef)無明顯差異(p0.05);快速起搏3周后,三組兔的以上各項(xiàng)心室超聲指標(biāo)仍無明顯差異(p0.05)。2心房纖維化程度變化:快速起搏3周后,對(duì)三組兔心房組織進(jìn)行masson染色,結(jié)果示:假手術(shù)組兔心房組織僅有少量的間質(zhì)纖維組織,約占心房組織的4%;對(duì)照組兔心房組織的纖維化程度較假手術(shù)組明顯增加(p0.05),間質(zhì)纖維組織約占心房組織的33%,;阿托伐他汀組較假手術(shù)組亦明顯增加(p0.05),間質(zhì)纖維組織約占心房組織的24%,但其較對(duì)照組明顯下降(p0.05)。3心房組織Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白mrna表達(dá)水平檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白mrna水平較假手術(shù)組明顯增加(p0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白水平較對(duì)照組下降(p0.05)。4心房組織Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的蛋白表達(dá)水平檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組明顯增加(p0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白水平較對(duì)照組下降(p0.05)。結(jié)論:阿托伐他汀能夠抑制快速心房起搏兔房顫模型心房間質(zhì)纖維化和膠原蛋白沉積,抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。第四部分阿托伐他汀對(duì)快速心房起搏兔房顫模型心房重構(gòu)影響的機(jī)制探討目的:通過快速起搏心房3周建立兔房顫模型,探討阿托伐他汀對(duì)該房顫模型心房重構(gòu)影響的可能機(jī)制。方法:18只新西蘭大白兔隨機(jī)分為3組:對(duì)照組(n=6)給予快速心房起搏3周及生理鹽水(10ml/d);阿托伐他汀組(n=6)給予快速心房起搏3周及阿托伐他汀(2.5mg/kg/d,溶解于10ml生理鹽水中);假手術(shù)組(n=6)不起搏,不給藥。1采用PCR方法檢測(cè)3組兔心房MPO、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的mRNA含量。2采用Western blot方法檢測(cè)3組兔心房MPO、MMP-2、MMP-9和TIMP-1的蛋白含量。結(jié)果:1心房組織MPO、MMP-2、MMP-9和TIMP-1 mRNA表達(dá)水平的檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組MPO、MMP-2和MMP-9的mRNA表達(dá)水平較假手術(shù)組表明顯增加(P0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后其心房組織中此三種mRNA的表達(dá)較對(duì)照組下降(P0.05);對(duì)照組和阿托伐他汀組TIMP-1 mRNA表達(dá)水平較假手術(shù)組明顯增加(P0.05),且對(duì)照組和阿托伐他汀組TIMP-1 mRNA的表達(dá)無明顯差異(P0.05)。2心房組織MPO、MMP-2、MMP-9和TIMP-1蛋白表達(dá)水平的檢測(cè):起搏3周后,對(duì)照組和阿托伐他汀組MPO、MMP-2和MMP-9蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組明顯增加(P0.05),但阿托伐他汀組經(jīng)藥物治療后其心房組織中此三種蛋白的表達(dá)較對(duì)照組下降(P0.05);對(duì)照組和阿托伐他汀組TIMP-1蛋白表達(dá)水平較假手術(shù)組明顯增加(P0.05),且對(duì)照組和阿托伐他汀組TIMP-1蛋白的表達(dá)無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:阿托伐他汀可能通過抑制心房MPO、MMP-2和MMP-9的高表達(dá)抑制快速心房起搏兔房顫模型的心房重構(gòu)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541.75;R-332

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1629396