本文關(guān)鍵詞：GDF11抑制oxLDL引起的巨噬細胞系RAW264.7細胞泡沫化進程及其機制研究

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【摘要】：動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種心血管系統(tǒng)的常見疾病,主要發(fā)病于體內(nèi)的大中動脈、如冠狀動脈和腹主動脈等。AS的發(fā)病機制復(fù)雜,氧化型低密度脂蛋白(oxidated-1ow density lipoprotein,oxLDL)等脂類物質(zhì)在動脈壁內(nèi)沉積是AS發(fā)病的最主要因素。以往研究證實血管內(nèi)皮細胞受損后細胞通透性增大,低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)可通過細胞沉積于血管內(nèi)膜下并發(fā)生氧化性修飾成為oxLDL,在此過程中內(nèi)皮細胞可分泌多種炎性介質(zhì)和趨化因子,招募血液中的單核/巨噬細胞吞噬oxLDL,大量吞噬oxLDL的巨噬細胞泡沫化,成為AS斑塊中泡沫細胞的主要來源之一。在巨噬細胞遷移和泡沫化的過程中,細胞同時也分泌多種炎性因子和基質(zhì)降解因子,進一步加重AS病變。生長轉(zhuǎn)化因子11(growth differentiation factor 11,GDF11)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)超家族,在椎骨、神經(jīng)、胰島、腎等組織和器官的發(fā)育過程中發(fā)揮了重要的作用。同時在治療地中海貧血、牙本質(zhì)修復(fù)與再生方面具有重要的生物學(xué)意義。小鼠循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的GDF11會隨年齡增大而減少,且與老年小鼠的心臟擴張程度呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系,即GDF11的含量越少心臟肥大化程度越嚴重;而對老年小鼠給予外源性GDF11則能夠顯著逆轉(zhuǎn)心臟肥大。但目前關(guān)于GDF11在AS中的表達和作用尚未見文獻報道,GDF11對于單核/巨噬細胞有何影響也缺乏研究。本實驗對體外培養(yǎng)的小鼠單核/巨噬細胞系RAW264.7細胞施以不同濃度的oxLDL刺激,以BODIPY染色、Real-time PCR、Western Blot等方法檢測巨噬細胞泡沫化程度及炎性因子、基質(zhì)降解因子、GDF11分子的表達水平;在此基礎(chǔ)上對RAW264.7細胞補充不同濃度的外源性GDF11,以相同方法觀察其對細胞泡沫化及炎性因子、基質(zhì)降解因子表達的影響,并探討GDF11對RAW264.7細胞泡沫化可能的分子調(diào)節(jié)機制。結(jié)果如下:1.高濃度oxLDL能夠顯著增加RAW264.7細胞中BODIPY陽性細胞的比例,同時炎性因子IL-1、IL-6和基質(zhì)降解因子MMP-9的m RNA表達也顯著上調(diào)。但是GDF11分子的m RNA和蛋白表達水平均顯著下降。2.在高濃度oxLDL刺激的同時補充外源性GDF11,能夠顯著減少RAW264.7細胞中BODIPY陽性細胞的比例,同時降低炎性因子IL-1、IL-6和基質(zhì)降解因子MMP-9的m RNA表達。3.高濃度oxLDL能夠顯著誘導(dǎo)RAW264.7細胞中膽固醇攝取分子CD36的m RNA表達,同時降低膽固醇逆轉(zhuǎn)運相關(guān)分子ABCA1和ABCG1的m RNA表達。而外源性GDF11則能夠逆轉(zhuǎn)上述分子的表達變化趨勢。4.高濃度oxLDL能夠顯著誘導(dǎo)RAW264.7細胞中過氧化物酶體增殖活化受體PPAR-γ的m RNA表達,而外源性GDF11則能夠逆轉(zhuǎn)該分子的表達變化趨勢。結(jié)論:1.高濃度oxLDL能夠顯著促進單核/巨噬細胞的泡沫化,同時促進細胞炎性因子和基質(zhì)降解因子表達。2.高濃度oxLDL能夠顯著抑制單核/巨噬細胞表達GDF11,而外源性補充GDF11能夠顯著抑制單核/巨噬細胞泡沫化進程,同時減少該過程中炎性因子和基質(zhì)降解因子的表達。3.GDF11對單核/巨噬細胞泡沫化的影響主要通過調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(攝取和逆轉(zhuǎn)運)相關(guān)分子的表達來實現(xiàn),其能夠抑制膽固醇攝取分子表達的同時誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)運相關(guān)分子的表達,從而抑制巨噬細胞泡沫化進程。4.GDF11能夠抑制RAW264.7細胞中過氧化物酶體增殖活化受體PPAR-γ的表達,其對膽固醇攝取、逆轉(zhuǎn)運分子的表達的調(diào)控可能通過PPAR-γ發(fā)揮作用。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5

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本文編號：1219801