本文關鍵詞：單核細胞AMPK基因表達對人冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性影響和機制的研究

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【摘要】：背景急性冠脈綜合征是一種慢性炎癥性疾病。內皮功能的損傷、冠狀動脈粥樣斑塊的形成、以及巨噬細胞等炎性細胞的侵潤都是冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機制。急性冠脈綜合征包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛,是導致冠心病死亡率升高的重要原因。而其發(fā)生主要取決于冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性上,而不是斑塊的大小。因此如何調節(jié)斑塊穩(wěn)定性成為冠心病研究的熱點。單核細胞是很多炎癥細胞的來源,分化成巨噬細胞,維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài),促進脂質的轉運,分泌多種炎性因子,趨化吞噬,向斑塊內浸潤,在斑塊穩(wěn)定性方面發(fā)揮巨大作用。在急性冠脈綜合征患者中,冠脈粥樣斑塊常表現(xiàn)為易損斑塊,其特征是薄的纖維帽和大的脂質核。而單核細胞和淋巴細胞的浸潤在易損斑塊的形成和發(fā)展中發(fā)揮了巨大的作用。單核細胞可以促進膽固醇向脂質核內的轉運,導致斑塊穩(wěn)定性下降,斑塊破裂,血栓形成等斑塊事件。自體吞噬簡稱自噬,作為不同于凋亡和壞死的另外一種方式導致II型細胞死亡。最近研究表明自噬在動脈粥樣硬化疾病中起到了積極的作用,在心肌缺血中自體吞噬可以保護缺血心肌組織,在單核細胞、巨噬細胞中,可以通過調節(jié)多種炎癥因子,調控膽固醇轉運等起到保護作用。AMP蛋白激酶(AMPK)在細胞能量代謝中具有相當重要的地位,它可以調節(jié)糖脂代謝,在葡萄糖缺乏的時候,促進能量代謝由有氧糖酵解向氧化代謝轉變。AMPK的上調通過調節(jié)結節(jié)硬化復合物(TSC1/2)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)來促進自噬。目前單核細胞通過什么方式影響冠脈斑塊易損性方面研究還不是很充足,我們的研究闡述外周血單核細胞AMPK的表達和斑塊破裂之間的關系,并嘗試說明斑塊易損性、白體吞噬以及AMPK之間的相互關系。目的1.探討單核細胞AMPK活化是否對冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性產(chǎn)生有益影響。2.初步探討AMPK對冠狀動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生影響的機制。方法選取2013年11月到2014年6月,在齊魯醫(yī)院心內科住院治療并行冠狀動脈造影的冠心病患者140例,排外結核、腫瘤、感染以及全身免疫性疾病。分離培養(yǎng)不同患者的血單核細胞并參考美國心臟協(xié)會(American Heart Association, AHA)的診斷標準隨機分為4組：ST段抬高性心肌梗死組、非ST段抬高性急性冠脈綜合征組、穩(wěn)定性心絞痛組、正常對照組。用western blot技術檢測單核細胞中AMPK、p-AMPK、mTOR、p-mTOR、自體吞噬相關蛋白beclin-1和ATG7的表達水平,觀察不同組在不同斑塊負荷下的單核細胞AMPK活化程度以及自體吞噬水平的變化。結果我們發(fā)現(xiàn)ST段抬高性心肌梗死組、非ST段抬高性急性冠脈綜合征組中人單核細胞AMPK活化程度與空白對照組和穩(wěn)定性心絞痛組相比顯著下(p0.05)。ST段抬高性心肌梗死組、非ST段抬高性急性冠脈綜合征組之間差異無統(tǒng)計學意義,空白對照組和穩(wěn)定性心絞痛組差別無統(tǒng)計學意義。與之對應的,在ST段抬高性心肌梗死組、非ST段抬高性急性冠脈綜合征組自噬相關蛋白beclin-1和ATG7同樣顯著下降(p0.05)和AMPK活化趨勢相同。較其他三組,p-mTOR在ST段抬高性心肌梗死組顯著升高(p0.05)。結論通過比較不同斑塊負荷的不同組的AMPK活化程度發(fā)現(xiàn)AMPK活化可能降低動脈粥樣硬化斑塊的易損性,使斑塊穩(wěn)定,減少急性冠脈綜合征、急性心梗發(fā)生率。另外我們通過檢測自噬水平發(fā)現(xiàn)AMPK活化水平與自噬相關蛋白變化趨勢相同。AMPK可能通過影響自噬來改變斑塊的穩(wěn)定性,以達到增加斑塊穩(wěn)定性的效果。AMPK激活劑或許能給冠狀動脈粥樣硬化性疾病提供新的治療靶點。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R541.4

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