發(fā)布時間：2017-11-09 10:14

  本文關鍵詞：再生障礙性貧血患者接受不同干細胞來源及不同供者移植療效的比較

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【摘要】：研究背景：再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)是一種骨髓造血功能衰竭癥,以骨髓造血功能低下和血細胞減少為特征,表現為貧血、出血、反復發(fā)熱或感染。根據英國指南AA分為重型再生障礙性貧血(severe AA.SAA)、極重型再生障礙性貧血(very SAA, VSAA)和非重型再生障礙性貧血(non SAA, NSAA)。SAA和VSAA一旦確診后應立刻進行特異性的治療,否則大部分患者會在確診后的1-2年內死于感染和(或)出血的并發(fā)癥。一線治療包括造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)和免疫抑制劑治療(immunosuppressive therapy,1ST)兩種方式。標準的IST方案為抗人胸腺免疫細胞球蛋白(ATG)聯合環(huán)胞菌素(CsA),適合于有輸血依賴的NSAA或年齡在40歲以上的SAA患者或40歲以下但無相合同胞供者的AA患者,其血液學緩解率約60%-80%,5年生存率約75%。其療效主要受到緩解率低、起效等待時間長、復發(fā)率高、再次緩解率低、有克隆演變風險等多個因素限制。而HSCT是目前唯一可徹底治愈AA的治療手段,AA的HSCT始于20世紀70年代,最初的長期緩解率僅為50%,移植成功的主要阻礙是植入失敗(graft failure, GF)、移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)。隨著移植技術的進步,當前40歲以下的SAA和VSAA患者接受人類白細胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)全相合的同胞供者(matched sibling donor, MSD) HSCT的長期治愈率達75%-90%。歐洲血液和骨髓移植組織(EBMT)和國際血液和骨髓移植登記中心(CIBMTR)數據顯示,約60%的AA患者接受的是MSD捐獻PBSC作為移植物。多家研究報道提示PBSC移植具有造血植入快的優(yōu)點,然而,EBMT的再障工作組(WPSAA-EBMT)報道了SAA患者接受MSD的骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)的移植后aGVHD、cGVHD的發(fā)生率和總體死亡率都較PBSC移植低�？梢�,BMT和PBSC移植(PBSCT)各有利弊。近年來,一些研究中心采用PBSC聯合BM移植治療SAA,希望在增大造血干細胞數量的同時,獲得PBSC和BM移植的重疊優(yōu)勢的效果,即快速造血重建、降低a/cGVHD,進而也降低因發(fā)生粒細胞缺乏所致感染和GVHD的死亡率。那么,同胞供者PBSC聯合BM移植治療SAA療效如何?與PBSCT相比,是否會因降低GVHD等并發(fā)癥而提高OS或改善其移植后生存質量?值得進一步驗證和深入研究探討。據統(tǒng)計,目前只有不到30%患者能夠找到HLA相合的同胞供者,隨著國內獨生子女家庭的增多,能夠接受同胞供者移植的患者逐漸減少；而無關供者移植(unrelated donor HSCT, UD-HSCT)及單倍體移植(haploidentical HSCT, Haplo-HSCT)的移植方案及技術正在不斷改進,目前UD-HSCT的長期生存率已達50%～80%,其中年輕患者接受全相合無關供者HSCT (matched UD-HSCT, MUD-HSCT)的5年生存更高達95%,同樣Haplo-HSCT的療效也較前有所提高,這使得適合HSCT的SAA患者人群擴大了。對于無同胞全相合供者而接受IST失敗的SAA患者,UD-HSCT是其選擇的治療方法之一,尤其是當有HLA全相合無關供者時。近期,WPSAA-EBMT對在2005年至2009年期間接受MSD-HSCT (n=940)和MUD-HSCT (n=508)的SAA患者(全相合包括8/8位點和10/10位點相合)進行了回顧性的分析以比較兩者的療效,結果表明與MSD-HSCT相比,SAA患者接受MUD-HSCT的Ⅱ～Ⅳ級aGVHD和cGVHD發(fā)生率顯著增高,兩者生存率相似,但多因素分析提示PBSC作為移植物是移植后生存預后不良的最顯著的因素。然而,國內受限于相關的政策規(guī)定,只允許采集無關供者的PBSC作為移植物,這無疑制約了AA患者的UD-HSCT療效。此外,移植物排斥、GVHD等也是制約UD-HSCT的療效的重要因素。那么,這些影響SAA患者HSCT療效的因素,尤其是無關供者以PBSC作為移植物,是否有改善的方法呢?當SAA患者IST失敗而同時缺乏合適的同胞及無關供者而時,Haplo-HSCT成為治療SAA患者的另一選擇。盡管尋找供者的快速性和供者存在的普遍性是Haplo-HSCT的主要優(yōu)點,但移植排斥、GVHD和移植后免疫重建遲緩是移植成功的主要障礙,且顯著影響移植的生存率。目前一些關于移植物去T細胞的移植策略研究正在探索中,但是,除此之外是否還有其他進一步提高Haplo-HSCT療效的方法呢?近年來隨著對間充質干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)生物學特性研究的不斷深入,使得其在臨床上的應用越來越廣泛。MSCs是一種多功能的非造血前體細胞,主要存在于骨髓,在脂肪、胎盤、胎肝、臍帶血等其他組織器官中也有少量存在。目前研究表明MSCs具有低免疫原性、造血支持和免疫調節(jié)等特性,并已經開始試驗性地應用于臨床HSCT中以改善移植受者骨髓微環(huán)境、促進造血植入、預防或治療GVHDo近年來,多家研究中心報道了SAA患者接受無關供者或親緣單倍體供者的HSCT聯合MSCs輸注的研究,結果表明AA患者HSCT過程中聯合MSCs輸注的是可行的、有效的,但目前的報道均為個案的或小樣本的研究。那么,這些選擇性供者(全相合或少個位點不相合無關供者、同胞供者多位點不相合或單倍體供者)HSCT聯合MSCs輸注的可行性和療效仍有待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究證實。目的：比較同胞供者PBSC聯合BM移植與PBSC移植治療SAA的療效；探討選擇性供者HSCT聯合骨髓MSCs (bone marrow MSCs, BMSCs)輸注治療SAA的可行性以及療效,為臨床對SAA患者行HSCT選擇干細胞類型、改善選擇性供者移植方案提供參考。方法：(1)回顧性地分析2003年10月至2014年1月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、南方醫(yī)院、珠江醫(yī)院、中山大學附屬第一醫(yī)院、中山大學附屬第二醫(yī)院、中山大學附屬第三醫(yī)院6家醫(yī)院血液科診斷SAA并接受同胞供者PBSC聯合BM移植或PBSC移植的可評估的65例患者,診斷標準為或近似于Camitta診斷標準。PBSC+BM組33例,PBSC組32例,預處理方案采用環(huán)磷酰胺(CY)+ATG±氟達拉濱(Flu)±白消安(Bu); GVHD預防方案為CsA+短療程甲氨蝶呤(MTX)±霉酚酸酯(MMF)。 PBSC+BM組和PBSC組回輸CD34+細胞中位數分別為5.70(1.36-22.93)×106/kg和4.80(1.30-9.66)×10～6/kg。(2)前瞻性設計選擇性供者HSCT聯合第三方BMSCs輸注治療SAA的多中心臨床研究方案,分析2013年5月至2015年3月在廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、廣州市第一人民醫(yī)院和南方醫(yī)院3家醫(yī)院己完成的選擇性供者HSCT的可評估病例22例,診斷標準為或近似于Camitta診斷標準。所有患者知情同意并簽署知情同意書者。22例患者中18例為SAA,4例為VSAA;其中位年齡29(8-50)歲,19例患者接受親緣供者單倍體相合移植,3例患者接受無關供者移植。親緣供者單倍體相合移植預處理方案為BU+CTX+ATG, GVHD預防方案為CsA+短療程MTX+MMF,移植物為PBSC≈BM;無關供者移植預處理方案：Flu+CTX+ATG, GVHD預防方案為CsA+短療程MTX,移植物為PBSC.22例患者回輸CD34+細胞中位數為4.28(0.47-11.15)×10～6/kg,分別于移植當天和第14天靜脈回輸第3方供者BMSCs一次,劑量為1～10×10-6/kg。(3)采用SPSS13.0 (Chicago, IL, USA)軟件統(tǒng)計分析結果,定性資料用x2檢驗或Fisher確切概率法,定量資料用非參數Mann-Whitney檢驗,總體生存(OS)和無事件生存(EFS)的生存分析統(tǒng)計采用Kaplan-Meier生存曲線法和log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05,雙側檢驗。結果：(1) PBSC+BM組和PBSC組的中性粒細胞(ANC)植入中位時間為14(8～23)天和12(8-18)天(P=0.051)、血小板(PLT)植入中位時間分別為18(9～39)天和19(10-30)天(P=0.818)；移植物的不同對植入失敗(GF)的發(fā)生率無影響,PBSC+BM組和PBSC組的GF分別為3.0%、6.3%(P=0.613)。與PBSC組相比,PBSC+BM組Ⅱ～Ⅳ級aGVHD (21.9%vs 3.0%, P=0.027)和造血恢復不良(poor graft function, PGF) (28.1%vs6.1%,P=0.023)的發(fā)生率均顯著降低；cGVHD累積發(fā)生率分別為7.1%和17.2%(P= 0.423); PBSC+BM組和PBSC組的OS分別為90.9%和84.4%(P=0.493),而前者的EFS顯著提高(81.8% vs 50.0%,P=0.026)。(2)已完成可評估的SAA患者選擇性供者移植聯合BMSCs輸注22例,回輸BMSCs均未出現生命體征的異常和肝臟、腎臟以及心臟損傷等相關的不良反應；所有患者均獲得造血植入,ANC植入中位時間12(8-17)天,PLT植入中位時間15.6(9-37)天；5例(22.7%)Ⅰ級aGVHD,3例(13.6%)Ⅱ級aGVHD,2例(9.1%)發(fā)生Ⅲ級aGVHD,無Ⅳ級aGVHD, Ⅱ～Ⅳ級aGVHD累積發(fā)生率為22.7%,18例患者生存超過100天,其中發(fā)生局限性和廣泛性cGVHD分別為3例(16.7%)和1例(5.6%)；移植后以巨細胞病毒和EB病毒為主的感染發(fā)生率顯著增高,17例(77.3%)發(fā)生巨細胞病毒感染,12例(54.5%)發(fā)生EB病毒感染；移植+100天移植相關死亡率(transplantation related mortality, TRM)為18.2%,+6個月TRM為22.8%,+1年TRM為27.3%；經過278(30-605)天的中位隨訪時間,16例患者存活,OS為72.7%。結論：SAA患者接受同胞供者來源的PBSC聯合BM作為移植物進行allo-HSCT與僅用PBSC相比,可獲得快速的造血植入,且顯著降低Ⅱ-Ⅳ級aGVHD和PGF的發(fā)生率,從而獲得更好的EFS。選擇性供者HSCT聯合BMSCs輸注治療經IST治療失敗的SAA患者是安全的、可行的,并可獲得較好的療效,但需警惕移植后病毒感染并發(fā)癥的發(fā)生。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R556.5

【參考文獻】

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1 楊雪良;王志紅;曹永彬;徐麗昕;李曉紅;吳亞妹;閆蓓;劉蓓;劉周陽;高春記;吳曉雄;;親緣單倍體造血干細胞聯合間充質干細胞共移植治療重型再生障礙性貧血1例報告[J];軍醫(yī)進修學院學報;2012年01期

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本文編號：1161408