本文關(guān)鍵詞：MiR-132參與調(diào)控動脈粥樣硬化過程中的初步研究

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【摘要】：動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病,是冠心病、腦血管病和血栓栓塞性疾病等缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。到目前為止,AS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,存在多種學(xué)說,涉及多種危險因素,以至臨床缺乏有效的防治藥物。大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明,致AS的危險因素包括高脂血癥、高血壓、高血糖(糖尿病)、高纖維蛋白原血癥、高半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、肥胖、腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活化、吸煙、凝血功能亢進(jìn)(組織因子、凝血酶)、微量元素代謝失調(diào)(如鐵、銅、鋅、硒、鉻、錳、鍺等)、自體生物活性物質(zhì)(如5-羥色胺、NO、內(nèi)皮素一1等)代謝紊亂、慢性應(yīng)激引起皮質(zhì)醇類、兒茶酚胺類等應(yīng)激激素的分泌使血流量和血壓改變,導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血小板黏附。在這些學(xué)說中,AS發(fā)病的炎癥機(jī)制是相對新的一種學(xué)說,引起科學(xué)家的極大關(guān)注,并進(jìn)行了大量的研究工作,取得了豐碩的成果,形成了普遍的共識。1999年,ROSS教授強(qiáng)調(diào)AS是一種慢性炎癥性疾病。按照炎癥反應(yīng)的表現(xiàn),AS的炎癥反應(yīng)可分為急性滲出性炎癥和慢性增生性炎癥。急性滲出性炎癥主要見于AS早期,如單核巨噬細(xì)胞浸潤；而慢性增生性炎癥見于AS的進(jìn)展期,主要表現(xiàn)為VSMCs大量增殖及細(xì)胞外基質(zhì)過度合成。脂質(zhì)代謝異常,在AS發(fā)生發(fā)展中是損傷內(nèi)皮的主要因素。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)對單核細(xì)胞具有趨化性,能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞刺激因子(MCSF)和單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)。使單核巨噬細(xì)胞募集增殖,并使巨噬細(xì)胞分化成泡沫細(xì)胞,參與AS的形成和發(fā)展。在對炎癥刺激的反應(yīng)過程中,內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)受炎癥介質(zhì)和過氧化脂質(zhì)調(diào)節(jié)的蛋白酶,蛋白酶的激活可能切斷內(nèi)皮細(xì)胞與其血管內(nèi)膜基質(zhì)間的聯(lián)系,促使內(nèi)皮細(xì)胞從血管內(nèi)膜剝離,引起血管內(nèi)膜損傷。炎癥可誘導(dǎo)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的氧化修飾,而修飾的LDL-C可進(jìn)一步導(dǎo)致動脈內(nèi)膜的炎癥過程,可見炎癥可加速脂蛋白促AS形成作用。AS的發(fā)生是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞受各種危險因子,血管局部產(chǎn)生的一種過度的慢性炎性增生反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞始終是構(gòu)成AS的三要素。多種MicroRNA在上述細(xì)胞上特異性表達(dá),通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的多種功能參與As發(fā)病過程,目前大部分的文獻(xiàn)來自血管疾病及血管生成的研究,主要集中于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及參與血管形成的能力,血管平滑肌細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞對致As脂質(zhì)的炎癥應(yīng)答。而miRNA對單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的功能均有調(diào)節(jié)作用。因此,miRNA可通過調(diào)節(jié)這3種細(xì)胞功能而影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展并成為抗動脈粥樣硬化的靶點(diǎn)。動脈粥樣硬化(AS)是由多種原因造成膽固醇等脂質(zhì)沉積于動脈內(nèi)膜下,并發(fā)平滑肌細(xì)胞(SMC)聚積,繼而纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著、斑塊內(nèi)出血和血栓形成,最終致動脈管壁變硬、管腔狹窄甚至閉塞而引發(fā)臨床事件。AS是一個慢性復(fù)雜的病變過程,血脂等異常時,血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷,血小板聚集并釋放血小板因子,血液中單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下被激活成巨噬細(xì)胞,并吞噬氧化修飾的低密度脂蛋白(ox-LDL)，，血管中層的SMC向損傷的內(nèi)膜遷移、浸潤、增殖,使血管內(nèi)膜增厚、纖維化、粥樣斑塊形成及管腔狹窄、閉塞。最終引發(fā)心、腦血管事件。因此,VEC、SMC、巨噬細(xì)胞及某些細(xì)胞因子等都參與了AS的發(fā)生與發(fā)展。Micro RNA影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,參與血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖在動脈粥樣硬化的形成過程中,血管壁細(xì)胞,如EC和VSMC的變化發(fā)揮了重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙增加了內(nèi)皮層的通透性和相應(yīng)細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá),減少了內(nèi)皮層的再生。VSMC的遷移及增殖則促進(jìn)了粥樣斑塊的形成,加速了冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)程。而內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌的功能障礙及遷移、增殖均可受Micro RNA的調(diào)控。miR-let-7c通過抑制Bcl-xl的表達(dá),促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,并參與促進(jìn)動脈粥樣硬化,而miR-126通過加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù),發(fā)揮了抗動脈粥樣硬化的作用。miR-126也可能通過直接抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,如Sprouty相關(guān)蛋白SPRED1和磷酸肌醇激酶3的Ⅱ型調(diào)節(jié)亞基(PIK3R2/p85-b)來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF的應(yīng)答。miR-221和miR-222通過抑制其靶點(diǎn)p27和p57,促進(jìn)了VSMC的增殖。miR-143和miR-145在平滑肌細(xì)胞中表達(dá)豐富,并有較高保守性,他們參與平滑肌細(xì)胞的分化和遷移。miR-143和miR-145的缺失或減少可以促進(jìn)VSMC的遷移、增殖和分化,從而促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化。越來越多的證據(jù)表明, mi RNA在調(diào)節(jié)與動脈粥樣硬化病變進(jìn)展密切相關(guān)的血管新生、炎癥和脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮了重要作用。微小RNA(microRNA, miRNA)是一類生物內(nèi)源進(jìn)化上保守的非編碼小RNA,長度為22 bp左右。 1993年,Lee等首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)miRNA (lin-4) 。已有大量研究表明,miRNA在癌癥、心血管疾病、纖維化疾病等多種疾病中都扮演重要角色。miRNA的生物學(xué)功能主要是通過完全或不完全的堿基互補(bǔ)配對,作用于靶mRNA的3’非翻譯區(qū)(UTR),與相關(guān)蛋白共同構(gòu)成RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC),從而對靶基因發(fā)揮調(diào)控作用。2002年,馬克斯普朗克學(xué)會的Lagos-Quintana等在小鼠神經(jīng)組織中首次發(fā)現(xiàn)了miR-132；隨后,分別在人、斑馬魚、牛等不同物種的不同組織中有了發(fā)現(xiàn)。miR-132在癌癥、機(jī)體感染、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)等方面均發(fā)揮重要作用,在此,我們就miR-132在心血管疾病調(diào)節(jié)方面的生物學(xué)功能進(jìn)行簡要綜述。作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性miRNA之一,miR-132通過作用于新生血管刺激因子,在血管新生過程中起調(diào)節(jié)作用。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中,miR-132通過調(diào)節(jié)GTP酶活化蛋白p120RasGAP,參與靜態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞活化、增殖、遷移及毛細(xì)血管生成。Sudarshan等通過對比發(fā)現(xiàn),人腫瘤胚胎干細(xì)胞和血管瘤細(xì)胞中miR-132高表達(dá),并直接作用于p120RasGAP基因的3’UTR。在正常血管內(nèi)皮細(xì)胞形成或再生過程中,形成血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞中miR-132的表達(dá)升高,從而導(dǎo)致靜態(tài)細(xì)胞活化,血管開始生長擴(kuò)張。對患有癌癥和視網(wǎng)膜疾病的小鼠眼球轉(zhuǎn)染miR-132模擬物(miR-132 mimic)及拮抗劑(anti-miR-132),發(fā)現(xiàn)miR-132拮抗劑可以抑制小鼠病變部位血管生長, 阻止病情發(fā)展。miR-132在HSV引起的慢性角膜炎組織中高表達(dá),通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF),參與病毒感染恢復(fù)期血管修復(fù)過程。HSV感染后,降低VEGF-A的活性則導(dǎo)致miR-132表達(dá)的上升；IL-17受體敲除小鼠在感染HSV后miR-132的表達(dá)也增加�？梢妋iR-132對IL-17和VEGF同樣起到負(fù)調(diào)控作用。用攜帶anti-miR-132的納米粒子作用于感染HSV的小鼠角膜,結(jié)果顯示anti-miR-132可以減少角膜血管新生,降低角膜炎損傷。目的：探討miR-132的在動脈粥樣硬化過程中的促炎性作用。方法：1、利用在線軟件DIANA microT v4.0 (http://diana.cslab.ece.ntua.gr/)預(yù)測能與SIRT 1結(jié)合的microRNAs;根據(jù)GeneCards (http://www.genecards.org)檢索SIRT1的3’-UTR序列,利用Vector NTI Advance 11.5.1軟件設(shè)計(jì)PCR擴(kuò)增引物,限制性內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)為EcoR V和BamH I.引物序列分別為：上游：5’-GGGAAGTACATCAAGAGCTTCGT-3';下游：5'- CCCCCTGAACCTG AAACATAAA-3'。2、培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,瞬時轉(zhuǎn)染miR-132 mimics和inhibitor,繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞,提取內(nèi)皮細(xì)胞總RNA和總蛋白,進(jìn)行western blot和real-time PCR,檢測SIRT1及其下游調(diào)節(jié)基因SREBP、 FASN和HMGCR的表達(dá)水平；3、培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,用不同濃度的TNF-a處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞4小時,然后提取內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞蛋白,進(jìn)行western blot檢測ICAM1(細(xì)胞間粘附分子1)和MMP9(基質(zhì)金屬9)等炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)水平的表達(dá)水平。另外,我們還使用Elisa檢測了細(xì)胞培養(yǎng)液上清中可溶性ICAM (sICAM1)水平；4、培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,用miR-132或miR-132inhibitor預(yù)處理內(nèi)皮細(xì)胞48小時,然后接著用或不用TNFa (10ng/mL)處理細(xì)胞24小時。然后提取細(xì)胞中總蛋白,進(jìn)行western blot檢測CAM1(細(xì)胞間粘附分子1)和MMP9(基質(zhì)金屬9)等炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)水平；5、培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,設(shè)計(jì)寡聚核苷酸阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性的miR-132的表達(dá),在使用或不使用TNF-α的促炎過程中,提取細(xì)胞總蛋白,進(jìn)行western blot檢測SIRT1、SREBP-1c和其下游的基因表達(dá)的表達(dá)情況；結(jié)果：1、首先我們使用在線軟件DIANA microT v4.0 (http://diana.cslab.ece.ntua.gr/)預(yù)測是否存在一個或者更多的miRNAs作用于SIRT1上在所檢索到的miRNA中,我們發(fā)現(xiàn)miR-132能夠作用于SIRT1 mRNA的3’非編碼區(qū)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證miR-132能否直接與SIRT1的3’非編碼區(qū)結(jié)合,我們進(jìn)行3'UTR螢光素酶報告基因檢測,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,轉(zhuǎn)染miR-132后,內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1的3’非編碼區(qū)的熒光素酶活性(0.3384-0.036)顯著降低(P=0.000)。結(jié)果證實(shí),SIRT1的mRNA是的miR-132的直接目標(biāo)。2、驗(yàn)證了miRNAs能夠調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞中SREBP-脂肪生成-膽固醇生成途徑,而SREBPlc, FASN和HMGCR是脂肪酸和膽固醇的從頭合成的重要的酶。我們轉(zhuǎn)染miR-132 mimics和inhibitor至人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中,繼續(xù)培養(yǎng)24小時,提取細(xì)胞中總RNA,按照步驟進(jìn)行了RT-PCR,結(jié)果顯示miR-132能夠抑制SIRT1 mRNA的表達(dá),同時也抑制了他們下游調(diào)節(jié)基因SREBP (0.45±0.07)、 FASN (0.55±.09)和HMGCR mRNA水平(0.6-0.08)。培養(yǎng)48小時后,提取細(xì)胞內(nèi)總蛋白,進(jìn)行western blot檢測SIRT1的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果顯示：miR-132能夠在蛋白水平抑制SIRT1的表達(dá)(P0.01),同時也抑制了他們下游調(diào)節(jié)基因SREBP、FASN和HMGCR蛋白水平的表達(dá)。3、研究表明,TNF-α斃夠參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。為了炎癥TNF-α能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),我們用不同濃度的TNF-α處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞4小時,然后提取內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞蛋白,進(jìn)行western blot檢測炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),ICAM1(細(xì)胞間粘附分子1)和MMP9(基質(zhì)金屬9)等蛋白表達(dá)水平明顯增多(如圖2-1)。另外,我們還使用Elisa檢測了細(xì)胞培養(yǎng)液上清中可溶性[CAM (sICAM1)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對照組相比,上清中可溶性ICAM (sICAM1)顯著增多(如圖2-2：對照組：0.38±0.04;5 ng/mL 0.62±0.11;10 ng/mL 0.87±0.09;50 ng/mL 0.93±0.14),這些結(jié)果說明：TNF-a能誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。4、明確了內(nèi)皮細(xì)胞中miR-132能否促進(jìn)炎癥發(fā)生,我們先用miR-132或miR-132inhibitor預(yù)處理內(nèi)皮細(xì)胞48小時,然后接著用或不用TNFα (10 ng/mL)處理細(xì)胞24小時。然后提取細(xì)胞中總蛋白,進(jìn)行western blot檢測炎癥相關(guān)蛋白；結(jié)果顯示,miR-132能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中sICAM1水平增高以及ICAM1和MMP9在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。而且,miR-132和／或TNFa誘導(dǎo)的sICAM1水平升高以及ICAM1的的表達(dá)能夠被miR-132 inhibitor抑制(c vs.e,P0.01;d vs.f,P0.01)(Fig.3b：c vs.e,P0.01;d vs.f, P0.01)(a,0.38±0.04;b,0.87±0.09;c,1.33±0.18;d,1.54±0.14;e,0.18±0.03;f, 0.56±0.04)。這些數(shù)據(jù)表明,miR-132能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥發(fā)生。5、研究了miR-132誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥發(fā)生與SREBP-脂肪生成-膽固醇生成的相關(guān)性,我們設(shè)計(jì)寡聚核苷酸阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)源性的miR-132的表達(dá),在使用或不使用TNF-α的促炎過程中,提取細(xì)胞總蛋白,進(jìn)行western blot檢測SIRT1、SREBP-1c和其下游的基因表達(dá)的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷內(nèi)源性miR-132后,使用TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)SIRT1、 SREBP-1c和其下游的基因表達(dá)明顯增多,與不使用TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)時無明顯變化；而miR-132能夠抑制：SIRT1、SREBP-1c和其下游基因的表達(dá)。這些結(jié)果說明,miR-132可誘導(dǎo)與SREBP-脂肪生成-膽固醇生成相關(guān)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥發(fā)生。結(jié)論：1、生物信息學(xué)分析示,miR-132能直接結(jié)合于SIRT1的3'非編碼區(qū)：2、miR-132抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1、SREBP1-c和及其下游基因的表達(dá)：3、miR-132對動脈粥樣硬化過程中促炎性作用；4、miR-132可誘導(dǎo)與SREBP-脂肪生成-膽固醇生成相關(guān)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥發(fā)生；
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5

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中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 ;中藥抗血栓機(jī)理及對內(nèi)皮細(xì)胞的生物醫(yī)學(xué)研究取得佳績[N];科技日報;2000年

2 趙軍;耳毒性藥物對耳蝸螺旋動脈平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞電生理特性的影響項(xiàng)目[N];科技日報;2007年

3 華朋;熱愛老年事業(yè) 投身老年醫(yī)藥[N];中國老年報;2000年

4 高國起;提升ACE2活性可消退動脈硬化斑塊[N];中國醫(yī)藥報;2010年

5 佳愉;中藥善調(diào)理 降壓重保腎[N];中國中醫(yī)藥報;2009年

6 劉道安;保護(hù)動脈內(nèi)膜 減少冠心病發(fā)生[N];中國醫(yī)藥報;2005年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 白云城;LPS調(diào)控靜脈內(nèi)皮細(xì)胞膜形態(tài)及通透性引發(fā)血栓形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

2 宋恩;內(nèi)皮細(xì)胞源性KLF15調(diào)控TM激活蛋白C抗凝血途徑及MCP-1介導(dǎo)炎性反應(yīng)影響DVT形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

3 宋凱;口腔癌—內(nèi)皮細(xì)胞融合的分子調(diào)控機(jī)制及潛在作用[D];武漢大學(xué);2014年

4 薛珊珊;用代謝組學(xué)方法研究DNA甲基化對花生四烯酸代謝的影響及血管內(nèi)皮激活的機(jī)制[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

5 李鑫;血瘀型脫疽血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化及桃紅四物湯調(diào)節(jié)作用的研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2015年

6 李強(qiáng);Rho GTPases及其信號通路在1-磷酸鞘胺醇介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能變化中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 陳學(xué)軍;SUR2B/Kir6.1通道開放劑介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)分子途徑的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

8 王蘇陽;埃他卡林對體循環(huán)、腦循環(huán)、肺循環(huán)微動脈內(nèi)皮細(xì)胞SUR2B/Kir6.1通道的激活作用及能量代謝物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

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本文編號：1136807