本文關(guān)鍵詞：乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者肝臟基因表達(dá)譜特征及“PINRO”發(fā)病機(jī)制假說(shuō)

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【摘要】：第一部分乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者肝臟基因表達(dá)譜特征背景及目的:近來(lái)研究顯示亞大塊壞死(submassive hepatic necrosis,SMHN)是乙肝(hepatitis B virus,HBV)相關(guān)慢加急肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)的核心病理特征。本研究擬在基因微觀層面闡明肝臟在SMHN發(fā)生后代謝,免疫應(yīng)答和再生方面的改變。方法:篩選并納入33例上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院2008-2011年HBV相關(guān)肝硬化伴急性失代償(acute decompensation,AD)肝移植(liver transplantation,LT)患者。根據(jù)病理組織亞大塊壞死(SMHN,定義為整個(gè)移植的肝臟有15-90%的壞死)情況將患者分為兩組。使用BRB-Array Tools生物信息學(xué)工具比較兩組肝臟基因表達(dá)譜在肝臟代謝,肝臟局部免疫應(yīng)答以及增殖等方面的改變。結(jié)果:33例病人病理證實(shí)肝硬化,其中16例存在SMHN。經(jīng)芯片顯著性分析(significance analysis of microarray,SAM)顯示共有2933個(gè)基因在SMHN陽(yáng)性或陰性組間差異表達(dá)。和陰性組相比,SMHN陽(yáng)性組上調(diào)的基因有1868條,下調(diào)的基因有1065條。經(jīng)基因本體(gene ontology,GO)分析顯示,兩組間差異表達(dá)的基因主要分布在物質(zhì)和能量代謝、細(xì)胞周期和增殖、細(xì)胞組分、對(duì)刺激反應(yīng)、凝血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)。對(duì)差異表達(dá)的基因按照公共數(shù)據(jù)庫(kù)KEGG和Bio Carta信號(hào)通路進(jìn)行分析顯示,SMHN陽(yáng)性組上調(diào)的4條信號(hào)通路為,細(xì)胞外基質(zhì)受體相互作用,溶酶體,白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移,肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)控。下調(diào)最顯著的10條信號(hào)通路中,8條(80.0%)與物質(zhì)代謝相關(guān),包括糖類、脂肪、氨基酸、藥物等。結(jié)論:根據(jù)肝臟基因表達(dá)模式,可以將HBV肝硬化伴AD患者分成兩群,與SMHN病理分組吻合度良好。HBV相關(guān)ACLF患者在發(fā)生SMHN病理改變后,出現(xiàn)肝臟代謝能力下降,局部免疫紊亂以及細(xì)胞增殖活躍。第二部分乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者“PINRO”發(fā)病機(jī)制假說(shuō)背景及目的:“PIRO”是目前ACLF發(fā)病機(jī)制假說(shuō)。我們團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)HBV相關(guān)ACLF主要病理特征為SMHN。我們提出“PIN(necrosis)RO”是HBV相關(guān)ACLF的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)。方法:篩選并納入174例上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院2008-2011年HBV相關(guān)肝硬化伴急性失代償(acute decompensation,AD)肝移植(liver transplantation,LT)患者,40%(69/174)組織學(xué)證實(shí)有SMHN。根據(jù)急性肝損傷的有無(wú),比較SMHN+/-組的臨床特征,主要指標(biāo)包括炎癥反應(yīng)和MOF。結(jié)果:58.6%(102/174)的入組患者存在急性誘因打擊。有誘因和無(wú)誘因組比較,在炎癥指標(biāo)(WCC)或者M(jìn)OF指標(biāo)(CLIF-SOFA)方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p均0.05)。然而,在有誘因的患者中,SMHN陽(yáng)性患者(n=44)WCC(7.2±3.9*10^9/L vs 4.3±3.6*10^9/L),CLIF-SOFA[8(6,10)vs 4(2,6)]和MELD[32(25.3,36.5)vs 13.5(10,20.5)]均顯著高于SMHN陰性患者(n=58)(p均0.001)。同時(shí),在無(wú)明顯誘因的患者中,SMHN陽(yáng)性患者(n=25)炎癥指標(biāo)(WCC,7.2±3.8*10^9/L vs 3.8±1.6*10^9/L)和MOF指標(biāo)[CLIF-SOFA,8(7.5,10)vs 4(4,6)]均顯著高于SMHN陰性患者(n=47)。結(jié)論:結(jié)合第一部分基因芯片數(shù)據(jù),我們的結(jié)果顯示亞大塊壞死(SMHN)是決定疾病從首次應(yīng)答(肝臟代謝受損)及再次應(yīng)答(免疫紊亂)向MOF進(jìn)展的關(guān)鍵因素。因此,提出“PINRO”的概念,即潛在疾病(肝硬化)-誘因打擊-亞大塊壞死(SMHN)-肝功能惡化(首次應(yīng)答)/全身炎癥反應(yīng)紊亂(再次應(yīng)答)-MOF,可能更有利于理解HBV相關(guān)ACLF的發(fā)病機(jī)制。第三部分乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者膽管重建基因表達(dá)特征分析背景及目的:HBV相關(guān)ACLF患者發(fā)生SMHN后,肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞受到損害出現(xiàn)膽汁淤積等,肝臟祖細(xì)胞(hepatic progenitor cell,HPC)擴(kuò)增,以膽管反應(yīng)(ductular reactions,DR)的形式應(yīng)對(duì)損傷。本研究擬闡述肝臟在SMHN發(fā)生后膽管重建相關(guān)基因表達(dá)變化。方法:篩選并納入33例上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院2008-2011年HBV相關(guān)肝硬化伴AD的LT患者,并對(duì)手術(shù)切除的肝臟組織進(jìn)行人全基因組芯片分析。查閱膽管重建信號(hào)通路相關(guān)文獻(xiàn),使用BRB-Array Tools生物信息學(xué)工具比較SMHN陽(yáng)性組和陰性組在這些基因中的變化。結(jié)果:促進(jìn)HPC向膽管上皮細(xì)胞分化的4條信號(hào)通路中,Notch信號(hào)通路(JAG1,RBPJ)、WNT信號(hào)通路(DVL2,DVL3,AXIN1,AXIN2,APC,LEF1,TCF7,NUMB,JAG1)、TGFβ信號(hào)通路(TGFB1,TGFB2,TGFBR2)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF信號(hào)通路(FGF2,FGF7)關(guān)鍵基因以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子HNF1B基因表達(dá)量在SMHN陽(yáng)性組上調(diào)。促進(jìn)膽管板向原始膽管結(jié)構(gòu)形成的基因TGFB1、TGFB2、SOX9、HNF1B也在SMHN陽(yáng)性組上調(diào),但是,促進(jìn)其進(jìn)一步向成熟膽管形成的基因HES1、FOXA1、FOXA2、ONECUT1在SMHN陽(yáng)性組下調(diào)。而促進(jìn)HPC向肝細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子TBX3、CEBPA、HNF4A基因在SMHN陽(yáng)性組下調(diào)�？刂聘渭�(xì)胞成熟的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中,核心轉(zhuǎn)錄因子FOXA2,、HNF4A、ONECUT1基因在SMHN陽(yáng)性組下調(diào),HNF1A及NR5A2兩組間無(wú)差異。結(jié)論:根據(jù)人全基因組芯片分析,HBV相關(guān)ACLF患者在發(fā)生SMHN后,具有雙向分化潛能(分化成肝臟細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞)的HPC,可能更加傾向于向膽管上皮細(xì)胞分化,但尚未形成成熟膽管。同時(shí),肝臟細(xì)胞成熟缺乏所需的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。這些可能為ACLF患者淤膽及肝臟代謝障礙的原因,結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】：HBV 慢加急肝衰竭 亞大塊壞死 基因表達(dá)譜 HBV 慢加急肝衰竭 亞大塊壞死 發(fā)病機(jī)制 HBV 慢加急肝衰竭 亞大塊壞死 肝臟祖細(xì)胞 膽管重建 肝臟細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575.3;R512.62
【目錄】：

• 摘要6-10
• Abstract10-17
• 英文縮略詞表17-20
• 前言20-25
• 第一部分 乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者肝臟基因表達(dá)譜特征25-63
• 引言25-26
• 對(duì)象與方法26-29
• 結(jié)果29-58
• 討論58-62
• 結(jié)論62-63
• 第二部分 乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者“PINRO”病理生理機(jī)制假說(shuō)63-67
• 引言63
• 對(duì)象與方法63
• 結(jié)果63-65
• 討論65-66
• 結(jié)論66-67
• 第三部分 乙肝相關(guān)慢加急肝衰竭患者膽管重建信號(hào)通路相關(guān)基因分析67-74
• 引言67
• 對(duì)象與方法67-68
• 結(jié)果68-72
• 討論72-73
• 結(jié)論73-74
• 全文總結(jié)74-75
• 參考文獻(xiàn)75-82
• 致謝82-84
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文情況84

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