本文關(guān)鍵詞：SOCS3促潰瘍性結(jié)腸炎腸道炎癥復(fù)發(fā)的機(jī)制研究

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【摘要】：目的:潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一種,其病因尚不明確。經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療患者可獲得病情緩解,但多數(shù)患者出現(xiàn)腸道炎癥的反復(fù)發(fā)作。前期研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎患者活動(dòng)期及緩解期腸黏膜中細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)陽(yáng)性腸上皮細(xì)胞的數(shù)量較正常人腸黏膜中明顯增多,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)完全緩解期(臨床緩解,內(nèi)鏡緩解及組織學(xué)緩解)的潰瘍性結(jié)腸炎患者腸上皮細(xì)胞中SOCS3的表達(dá)量與緩解期的長(zhǎng)短相關(guān),即上皮細(xì)胞SOCS3表達(dá)量越高,患者緩解期越短,提示SOCS3表達(dá)量的檢測(cè)有利于對(duì)疾病復(fù)發(fā)預(yù)測(cè),腸上皮細(xì)胞SOCS3高表達(dá)可能是潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。SOCS3促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)分子機(jī)制的探究不僅有助于對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎致病機(jī)制的理解,而且可能為潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的維持提供新的治療策略。近期,IL-22/STAT3信號(hào)通路在腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用逐漸被揭示,而SOCS3是STAT3的經(jīng)典靶蛋白,可反饋抑制STAT3活性。潰瘍性結(jié)腸炎患者緩解期腸黏膜較正常人脆弱,我們假設(shè)IL-22/STAT3信號(hào)通路在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期可能發(fā)揮重要作用,SOCS3高表達(dá)可能通過(guò)削弱該通路的黏膜保護(hù)作用促進(jìn)腸道炎癥的復(fù)發(fā)。方法:收集處于完全緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者及正常人腸黏膜組織標(biāo)本,免疫組化檢測(cè)標(biāo)本中IL-22及IL-22/STAT3信號(hào)通路下游蛋白c-Myc,Survivin的表達(dá)。構(gòu)建SOCS3真核表達(dá)載體及SOCS3穩(wěn)定過(guò)表達(dá)的HCT-116,HT-29腸上皮細(xì)胞株(116-SOCS3,29-SOCS3)。CCK-8檢測(cè)SOCS3過(guò)表達(dá)對(duì)IL-22促腸上皮細(xì)胞增殖作用的影響。劃痕實(shí)驗(yàn)(wounding assay)檢測(cè)SOCS3過(guò)表達(dá)對(duì)IL-22促腸上皮損傷修復(fù)作用的影響。實(shí)時(shí)定量PCR,Westernblot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)SOCS3過(guò)表達(dá)及STAT3敲除對(duì)IL-22誘導(dǎo)STAT3活化及腸上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌肽、增殖凋亡相關(guān)蛋白(Bcl-2,c-Myc,Survivin,Bcl-x L)的影響。此外,利用糖原染色及實(shí)時(shí)定量實(shí)驗(yàn)我們檢測(cè)了SOCS3過(guò)表達(dá)對(duì)腸上皮細(xì)胞黏液素(MUC1)表達(dá)的影響。Westernblot檢測(cè)SOCS3過(guò)表達(dá)對(duì)IL-6,IL-13和IL-22介導(dǎo)的STAT1,STAT3,STAT6,ERK和AK T等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響結(jié)果:潰瘍性結(jié)腸炎患者緩解期腸黏膜中IL-22陽(yáng)性炎癥細(xì)胞的數(shù)量較正常人明顯增多,但腸上皮細(xì)胞c-Myc及Survivin的表達(dá)量與正常人無(wú)顯著差異。SOCS3可抑制IL-22誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞增殖。SOCS3可削弱IL-22的促腸上皮損傷修復(fù)作用。SOCS3可減弱甚至阻斷IL-22對(duì)上皮細(xì)胞STAT3信號(hào)通路的激活,并抑制IL-22/STAT3誘導(dǎo)的抗菌肽、增殖凋亡相關(guān)蛋白(Bcl-2,c-Myc,Survivin)的表達(dá)。SOCS3過(guò)表達(dá)可抑制腸上皮細(xì)胞黏液素(MUC1)的產(chǎn)生。SOCS3過(guò)表達(dá)可抑制IL-6,IL-13及IL-22誘導(dǎo)的STAT1,STAT6,AKT等的活化。結(jié)論:IL-22/STAT3信號(hào)通路在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期可能發(fā)揮重要黏膜保護(hù)作用。腸上皮細(xì)胞中SOCS3高表達(dá)可能通過(guò)削弱IL-22/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)的保護(hù)作用,抑制緩解期腸黏膜損傷后的修復(fù)而增加了腸道炎癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。抑制緩解期上皮細(xì)胞SOCS3表達(dá)或升高IL-22表達(dá)可能有助于潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的維持。
【關(guān)鍵詞】：潰瘍性結(jié)腸炎 SOCS3 IL-22 STAT3
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R574.62
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 符號(hào)說(shuō)明11-13
• 緒論13-19
• 參考文獻(xiàn)17-19
• 第一章 IL-22 在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中介導(dǎo)的腸黏膜保護(hù)功能被削弱19-33
• 1. 材料和方法20-25
• 1.1 材料20-22
• 1.2 方法22-25
• 2. 結(jié)果25-28
• 2.1 病人臨床特征25
• 2.2 潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中IL-22 表達(dá)增高25
• 2.3 潰瘍性結(jié)腸炎緩解期腸黏膜中IL-22 的黏膜保護(hù)作用被削弱25-28
• 3. 討論28-31
• 參考文獻(xiàn)31-33
• 第二章 IL-22 通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路發(fā)揮腸黏膜保護(hù)功能33-63
• 1. 材料和方法33-45
• 1.1 材料33-37
• 1.2 方法37-45
• 2. 結(jié)果45-54
• 2.1 IL-22 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞表達(dá)抗菌肽45-48
• 2.2 IL-22 對(duì)腸黏膜上皮穩(wěn)態(tài)維持和損傷修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控48-50
• 2.3 STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)IL-22 在腸上皮細(xì)胞中的作用50-54
• 3. 討論54-59
• 參考文獻(xiàn)59-63
• 第三章 腸上皮細(xì)胞SOCS3過(guò)表達(dá)削弱IL-22/STAT3介導(dǎo)的黏膜保護(hù)作用63-91
• 1. 材料和方法63-79
• 1.1 材料63-67
• 1.2 方法67-79
• 2. 結(jié)果79-85
• 2.1 人SOCS3表達(dá)載體的構(gòu)建79
• 2.2 SOCS3穩(wěn)定過(guò)表達(dá)HCT116細(xì)胞株的建立79-81
• 2.3 腸上皮細(xì)胞中SOCS3過(guò)表達(dá)可阻斷IL-22 誘導(dǎo)的STAT3活化81-82
• 2.4 SOCS3過(guò)表達(dá)抑制IL-22 誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞抗菌肽的表達(dá)82-83
• 2.5 SOCS3過(guò)表達(dá)可抑制IL-22 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞抗凋亡及促增殖基因的表達(dá)83-84
• 2.6 SOCS3可削弱IL-22 促腸上皮細(xì)胞增殖及損傷修復(fù)的功能84-85
• 3. 討論85-89
• 參考文獻(xiàn)89-91
• 第四章 SOCS3過(guò)表達(dá)抑制腸上皮細(xì)胞黏液素的生成91-106
• 1. 材料和方法91-97
• 1.1 材料91-94
• 1.2 方法94-97
• 2. 結(jié)果97-101
• 2.1 SOCS3穩(wěn)定過(guò)表達(dá)HT29細(xì)胞黏液素分泌減少97-98
• 2.2 SOCS3過(guò)表達(dá)抑制IL-6，IL-13 和IL-22 誘導(dǎo)的STAT3的活化98
• 2.3 SOCS3過(guò)表達(dá)抑制IL-6，，IL-13 和IL-22 誘導(dǎo)的MUC1的表達(dá)98-100
• 2.4 SOCS3過(guò)表達(dá)可廣泛抑制IL-6，IL-13 和IL-22 對(duì)多種細(xì)胞信號(hào)通路的活化100-101
• 3. 討論101-103
• 參考文獻(xiàn)103-106
• 結(jié)論106-107
• 致謝107-109
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論著109

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