發(fā)布時(shí)間：2017-07-16 22:09

  本文關(guān)鍵詞：降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系研究

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【摘要】：急性胰腺炎(Acute pancreatitis)是威脅人類健康的重要疾病之一,目前認(rèn)為除了酶異常分泌或異位激活機(jī)制外,還存在復(fù)雜的免疫或者神經(jīng)分泌介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),而且可能是決定患者預(yù)后、減少致死率的關(guān)鍵。因此,近年來神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)控體系在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用備受矚目,其中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)是重要的免疫調(diào)節(jié)肽,是新近發(fā)現(xiàn)的具有負(fù)向調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)肽,可防止免疫功能過度激活后致炎因子對(duì)機(jī)體造成的損傷作用,參與維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡。CGRP不但參與急性胰腺炎的疼痛、炎癥等病理過程,而且對(duì)神經(jīng)元還有保護(hù)作用。⑴臨床角度大樣本驗(yàn)證血清CGRP和血清胰蛋白酶的表達(dá)量是否與病情相關(guān)。應(yīng)用ELISA法檢測(cè)膽源性急性胰腺炎(n=72)、高血脂性急性胰腺炎(n=60)、特發(fā)性急性胰腺炎(n=8)和正常對(duì)照(n=60)的血清胰蛋白酶、CGRP等指標(biāo),分析其相關(guān)性以及與疾病的關(guān)聯(lián),同時(shí)收集患者的一般臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。⑵動(dòng)物水平本實(shí)驗(yàn)采用腹腔一次性注射雨蛙肽的方法制造急性胰腺炎C57BL/6小鼠模型,并應(yīng)用組織病理、免疫組織化學(xué)等技術(shù)對(duì)降鈣素基因相關(guān)肽在急性胰腺炎小鼠胰腺等組織中的表達(dá)變化進(jìn)行分析。皮下注射CGRP,研究急性胰腺炎模型小鼠的胰腺炎癥狀是否減輕;注射商品化的CGRP受體拮抗劑(CGRP8 37),觀察急性胰腺炎炎癥是否加重,從正反兩方面驗(yàn)證CGRP在急性胰腺炎中的保護(hù)作用。方法:本實(shí)驗(yàn)具體設(shè)計(jì)分2個(gè)步驟:一、患者血清CGRP水平與急性胰腺炎的關(guān)系以及不同類型急性胰腺炎的一般臨床資料分析(1)急性胰腺炎患者和同期正常對(duì)照血清樣本胰蛋白酶和CGRP的測(cè)定;(2)分析血清胰蛋白酶和CGRP作為急性胰腺炎篩查標(biāo)志物的可靠性;(3)探討不同急性胰腺炎類型(膽源性急性胰腺炎、高血脂性急性胰腺炎、特發(fā)性急性胰腺炎)之間一般臨床指標(biāo)的差異性;(4)分析血清CGRP和胰蛋白酶濃度的相關(guān)性。二、應(yīng)用C57BL/6小鼠模型驗(yàn)證CGRP在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用(1)采用腹腔一次性注射雨蛙肽的方法制造急性胰腺炎小鼠模型。本實(shí)驗(yàn)中的動(dòng)物為正常對(duì)照組、急性胰腺炎組、CGRP治療組和CGRP受體拮抗劑(CGRP8 37)治療組;(2)檢測(cè)正常對(duì)照組和急性胰腺炎組小鼠12小時(shí)的胰腺組織胰蛋白酶活力、血清淀粉酶活力的表達(dá)變化;(3)檢測(cè)正常對(duì)照組和急性胰腺炎組小鼠24小時(shí)的胰腺組織胰蛋白酶活力、血清淀粉酶活力的表達(dá)變化;(4)設(shè)立正常對(duì)照組、急性胰腺炎組、CGRP治療組和CGRP受體拮抗劑(CGRP8 37)治療組,檢測(cè)急性胰腺炎發(fā)生24小時(shí)之后的血清CGRP、淀粉酶等的表達(dá)變化以及胰腺組織的大體病理變化。(5)各急性胰腺炎小鼠模型(包括對(duì)照組、模型組、CGRP治療和CGRP8 37治療組)的胰腺組織的CGRP表達(dá)情況及其與炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞的關(guān)系。結(jié)果:1.通過單因素分析顯示三組(膽源性、高脂性、特發(fā)性)急性胰腺炎患者除了血脂和糖尿病指標(biāo)(Hb A1C、GLU和TG)存在差異以外,其他如年齡、性別等一般臨床指標(biāo)之間均無顯著差異(P≥0.05);2.男性急性胰腺炎患者的血清胰蛋白酶(n=94,75.25±33.62 pg/m L)顯著高于女性患者(n=46,55.23±22.32 pg/m L),p=0.023;有炎性滲出患者的血清胰蛋白酶(85.26±42.33 pg/m L)顯著高于無炎性滲出患者(42.36±18.25 pg/m L),p0.01;另外,血清胰蛋白酶的濃度還和病程病情相關(guān),越嚴(yán)重越高;3.血清CGRP在各組間(膽源性、高脂性、特發(fā)性急性胰腺炎)的表達(dá)均呈顯著性差異(p0.01),男性患者的血清CGRP(n=94,98.63±25.45 pg/m L)顯著高于女性患者(n=46,70.12±30.56 pg/m L),p=0.029;有炎性滲出患者的血清CGRP(125.32±58.45 pg/m L)顯著高于無炎性滲出患者(65.23±33.20pg/m L),p0.01;另外,血清CGRP的濃度還和急性胰腺炎的評(píng)級(jí)有關(guān),越嚴(yán)重越高;4.急性胰腺炎模型組小鼠的胰腺組織蛋白酶活力顯著高于正常組,其中正常對(duì)照的胰蛋白酶活力為5600±1500 U/mgprot、急性胰腺炎模型組(12小時(shí))為7800±1800 U/mgprot和急性胰腺炎模型組(24小時(shí))為9200±650 U/mgprot,急性胰腺炎模型組(12小時(shí))顯著高于正常組(p=0.0152),而且24小時(shí)急性胰腺炎模型組也顯著高于12小時(shí)急性胰腺炎模型組(p=0.0215),均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示雨蛙素致小鼠急性胰腺炎模型建立成功;5.在胰腺病變程度評(píng)價(jià)中,CGRP干預(yù)組(制模前或制模同時(shí))均有胰腺充血、腫脹,但程度明顯較模型組輕。而應(yīng)用CGRP受體阻滯劑CGRP8-37組的炎癥浸潤(rùn)情況較模型組更為嚴(yán)重,實(shí)驗(yàn)從正反兩方面證實(shí)了CGRP在胰腺損傷中的保護(hù)作用;6.模型組的血清淀粉酶(AMY)為18580±1952 U/ml顯著高于正常對(duì)照組(4985±545 U/ml,p0.01);而在藥物干預(yù)研究中,我們發(fā)現(xiàn)制模前注射CGRP和制模同時(shí)注射CGRP其血清AMY分別為5012±630 U/ml和6203±596 U/ml,不同干預(yù)時(shí)間組間不存在顯著性的差異;有趣的是CGRP干預(yù)之后,其血清淀粉酶與正常對(duì)照之間沒有顯著性差異。而應(yīng)用CGRP8-37受體阻滯劑組的血清淀粉酶(16590±780 U/ml)顯著高于正常對(duì)照和CGRP干預(yù)組,而與模型組之間無顯著性差異;7.CGRP受體阻滯劑干預(yù)組的血清CGRP水平(中位數(shù)13.92 pg/ml)顯著低于CGRP干預(yù)組(中位數(shù)分別54.71和73.60 pg/ml)和模型組(中位數(shù)30.27pg/ml),但和正常對(duì)照組(中位數(shù)14.37 pg/ml)比較沒有顯著性差異;CGRP干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)對(duì)血清CGRP的影響不大;CGRP干預(yù)小鼠的血清CGRP濃度顯著高于模型組;這是否和外來CGRP滲入血管有關(guān)呢?8.CGRP受體阻滯劑提前干預(yù)組的急性胰腺炎小鼠胰腺組織中CGRP呈低表達(dá)或弱表達(dá),與正常對(duì)照差異不大。而在CGRP治療組中,可見CGRP在匯管區(qū)附近呈強(qiáng)表達(dá),成簇分布。結(jié)論:1.急性胰腺炎時(shí)血清CGRP明顯增高,說明CGRP在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用;2.外源性CGRP能夠改善急性胰腺炎微循環(huán)從而減輕急性胰腺炎病理損害;3.CGRP受體拮抗劑(CGRP8-37)可以加重急性胰腺炎病理性損害。
【關(guān)鍵詞】：急性胰腺炎 降鈣素基因相關(guān)肽 CGRP 胰蛋白酶
【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R576
【目錄】：

• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 前言15-16
• 第一部分 血清胰蛋白酶、降鈣素基因相關(guān)肽與急性胰腺炎的關(guān)系16-30
• 材料與方法17-21
• 結(jié)果21-25
• 討論25-28
• 參考文獻(xiàn)28-30
• 第二部分 急性胰腺炎C57BL/6 小鼠模型的建立及其降鈣素基因相關(guān)肽的檢測(cè)30-51
• 第一節(jié) 急性胰腺炎C57BL/6 小鼠模型的建立31-39
• 材料與方法31-32
• 實(shí)驗(yàn)方法32-34
• 結(jié)果34-38
• 小結(jié)38-39
• 第二節(jié) CGRP在急性胰腺炎小鼠模型胰腺組織及其血清中的表達(dá)及其CGRP和CGRP_(8-37)干預(yù)治療的情況39-49
• 材料與方法39-40
• 實(shí)驗(yàn)方法40-42
• 結(jié)果42-48
• 討論48-49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 綜述 急性胰腺炎的研究進(jìn)展51-62
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 致謝62

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