本文關(guān)鍵詞：西北乙肝高流行地區(qū)新發(fā)感染的危險(xiǎn)因素和S基因特征研究

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【摘要】：背景乙肝是影響我國(guó)人民身體健康的重要傳染病。近年來(lái),隨著乙肝疫苗的廣泛應(yīng)用及乙肝表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen,HBs Ag)攜帶人群的自然消亡,全人群HBs Ag攜帶率特別是5歲以下兒童中HBs Ag攜帶率有了顯著下降。然而,根據(jù)國(guó)家乙肝防治示范區(qū)——武威市人群的乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù),5歲以下兒童乙肝疫苗接種率已接近100%,但HBs Ag攜帶率仍維持在1%左右水平;根據(jù)2010年中國(guó)CDC數(shù)據(jù),全國(guó)急性乙肝報(bào)告發(fā)病率為5.6/10萬(wàn),據(jù)此推算全國(guó)每年至少新增78萬(wàn)例HBV新發(fā)感染者,其中成人占95%以上,我國(guó)兒童中突破性乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染和成人HBV新發(fā)感染流行趨勢(shì)依然嚴(yán)峻,新發(fā)感染的危險(xiǎn)因素尤其是病毒自身因素須予以足夠重視。目的摸清西北乙肝高流行地區(qū)甘肅省武威市兒童中突破性HBV感染和成人HBV新發(fā)感染的危險(xiǎn)因素、傳播途徑及S區(qū)基因特征,為制定乙肝新發(fā)感染預(yù)防措施和策略提供科學(xué)依據(jù)。方法1.兒童突破性HBV感染研究選擇武威市3家新生兒出生數(shù)最多的醫(yī)院2009-2012年出生的突破性HBV感染高危人群(母親HBs Ag陽(yáng)性和因出生時(shí)因早產(chǎn)或低體重而推遲乙肝疫苗接種的兒童及其母親)為調(diào)查對(duì)象,使用問(wèn)卷調(diào)查法獲取幼兒及其家庭成員的一般人口學(xué)特征信息及主要的危險(xiǎn)因素(家庭成員乙肝史等),采集幼兒及其母親血清,ELISA方法檢測(cè)乙肝五項(xiàng),實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)HBV DNA,幼兒抗-HBs使用Abbott試劑進(jìn)行定量。頻數(shù)分布比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),均數(shù)且符合正態(tài)分布資料比較使用t檢驗(yàn),危險(xiǎn)因素分析使用單因素與多因素非條件Logistic回歸。2.成人HBV新發(fā)感染研究選擇武威市城區(qū)6家醫(yī)院,以健康體檢、門(mén)診病例和住院病例中發(fā)現(xiàn)的新發(fā)感染者為病例組,與之同一社區(qū)、性別相同、年齡相差不超過(guò)5歲且HBs Ag與抗-HBs均陰性的人群為對(duì)照組,通過(guò)問(wèn)卷對(duì)其一般人口學(xué)特征、癥狀、主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查,采集血清使用ELISA方法檢測(cè)乙肝六項(xiàng)、熒光定量PCR方法檢測(cè)HBV DNA、速度法檢測(cè)ALT與AST。頻數(shù)分布比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),均數(shù)且符合正態(tài)分布資料比較使用t檢驗(yàn),危險(xiǎn)因素分析使用單因素與多因素非條件Logistic回歸,使用危險(xiǎn)因素互斥分層法推斷危險(xiǎn)因素及傳播途徑。3.新發(fā)感染者S區(qū)基因特征研究選擇上述兒童突破性HBV感染、成人HBV新發(fā)感染和首次發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀HBV攜帶者為研究對(duì)象,使用巢式PCR對(duì)其S區(qū)進(jìn)行擴(kuò)增并測(cè)序,應(yīng)用Mega6.0軟件對(duì)序列進(jìn)行剪切對(duì)齊后構(gòu)建進(jìn)化樹(shù)對(duì)基因進(jìn)行分型;再將核甘酸轉(zhuǎn)換為氨基酸(amino acid,aa)后根據(jù)不同基因型構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)一致序列,各序列與之相比描述各aa位點(diǎn)及“a”決定簇突變情況;將與S區(qū)對(duì)應(yīng)的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)臨床常見(jiàn)耐藥突變位點(diǎn)存在的變異及其構(gòu)成情況進(jìn)行描述,使用χ2檢驗(yàn)比較頻數(shù)分布資料間的差異。結(jié)果1.兒童突破性HBV感染研究共完成了339個(gè)母親所生的388個(gè)幼兒的調(diào)查,388個(gè)幼兒中男性占55.41%(215/388),平均年齡2.95±1.3歲,HBs Ag陽(yáng)性7例,HBV DNA陽(yáng)性11例,感染總?cè)藬?shù)13例,感染率3.61%(95%CI:1.56%-5.14%)。HBs Ag陽(yáng)性母親所生幼兒突破性HBV感染率4.17%(95%CI:1.82%-8.04%),HBs Ag陰性母親所生幼兒突破性HBV感染率為2.55%(95%CI:0.83%-5.85%)。多因素分析結(jié)果顯示母親HBV DNA陽(yáng)性(OR=4.49,95%CI:1.28-15.77)、其他家庭成員乙肝史(OR=6.18,95%CI:1.73-22.08)是兒童突破性感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)危險(xiǎn)因素構(gòu)成推斷,兒童突破性感染92.31%(12/13)歸因于家庭內(nèi)部傳播,是最主要的傳播途徑,而其他水平傳播途徑占7.69%(1/13),是次要傳播途徑。其中家庭內(nèi)部歸因于母親75%(8/12),其他家庭成員的水平傳播占25%(4/12)。兒童中抗-HBs滴度≥10m IU/ml比例達(dá)到了70%以上,HBs Ag陰性母親所生幼兒其抗-HBs滴度幾何均數(shù)為22.76m IU/ml,HBs Ag陽(yáng)性母親所生幼兒其抗-HBs滴度幾何均數(shù)為39.06m IU/ml,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.31,P0.05)。不管母親HBs Ag狀態(tài)如何,幼兒的年齡是影響抗-HBs滴度水平的重要因素,3歲組高于≤3歲組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.成人HBV新感染研究中符合病例組納入標(biāo)準(zhǔn)的215例,符合對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)的共567例。病例組中男性142例,占66.05%,男女比例約為2:1;年齡分布以30-39歲組為主,占40.47%。215例中進(jìn)行乙肝檢測(cè)的原因以健康體檢、有癥狀為主,分別占36.28%和25.12%。新發(fā)感染者中最常見(jiàn)的前三位癥狀為:乏力、易疲勞、食欲減退,分別占61.86%、51.16%和44.65%,深色尿和顯性黃疸比例最低,分別占20.93%與13.49%。新發(fā)感染者中ALT值80U/L占49.77%,AST值80U/L占29.30%,AST/ALT1的有29人,占新發(fā)感染者的13.49%。133例新發(fā)感染者進(jìn)行了腹部B超檢查,其中52.63%未見(jiàn)異常,10.53%肝脾腫大,8.02%脂肪肝,7.52%肝硬化。臨床診斷為“急性乙型病毒性肝炎”有32人,占HBV新發(fā)感染的14.88%。根據(jù)乙肝六項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)新發(fā)感染者血清模式共有12種,其中最常見(jiàn)的是“大三陽(yáng)”與“小三陽(yáng)”,兩者共占所有血清模式的75.82%,HBs Ag與抗-HBs共陽(yáng)性率達(dá)到了8.85%。共有17.67%(38人)接受了抗病毒治療,6.98%(15人)單獨(dú)使用中醫(yī)中藥進(jìn)行治療,4.65%(10人)進(jìn)行了抗纖維化治療,有1例年輕男性短期內(nèi)發(fā)生急性肝衰竭而死亡。多因素分析發(fā)現(xiàn)1個(gè)保護(hù)性因素:乙肝疫苗接種史(OR=0.07,95%CI:0.04-0.12);10個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素:不使用安全套(OR=2.00,95%CI:1.18-3.38)、乙肝家族史(OR=2.85,95%CI:1.47-5.54)、肝硬化肝癌家族史(OR=4.65,95%CI:1.18-18.27)、刷牙出血史(OR=8.03,95%CI:4.76-13.55)、外出打工史(OR=5.52,95%CI:2.91-10.49)、村衛(wèi)生室和個(gè)體診所打針輸液(OR=3.87,95%CI:2.11-7.1)、手術(shù)史(OR=5.27,95%CI:1.44-19.27)、口腔診療史(OR=3.87,95%CI:1.88-7.98)、共用毛巾牙刷(OR=4.35,95%CI:2.64-7.17)、在外就餐(OR=4.15,95%CI:2.4-7.19)。根據(jù)危險(xiǎn)因素互斥分層法推斷當(dāng)前成人HBV新發(fā)感染中49.3%由密切生活接觸途徑感染,是最主要的傳播途徑,27.91%由醫(yī)源性傳播引起,性接觸傳播占20.46%,不明原因途徑的占2.33%。3.S區(qū)基因特征研究納入的13例兒童突破性HBV感染中,有9例測(cè)序成功,215例成人HBV新發(fā)感染者中172例測(cè)序成功,首次發(fā)現(xiàn)的121例慢性無(wú)癥狀攜帶者中有84例測(cè)序成功,三者中均檢出了B、C、D基因型,以C和D型為主,兩者共占感染者的90.57%,其中C型占59.62%,D型占30.94%,三者之間基因型分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。三種類(lèi)型感染者“a”決定簇(aa124-aa147)區(qū)aa突變情況:9例突破性HBV感染兒童中共有4例發(fā)生aa124-aa147之間的7個(gè)氨基酸位點(diǎn)變異,其中I126T最常見(jiàn),發(fā)現(xiàn)2例,G145R發(fā)現(xiàn)1例,突變檢出率為44.44%;在成人HBV新發(fā)感染者中27例中發(fā)現(xiàn)了54個(gè)aa位點(diǎn)29種類(lèi)型的aa突變,突變檢出率為12.56%,最常見(jiàn)的突變的F134Y檢出10例、I126T檢出9例;慢性無(wú)癥狀攜帶者中檢出10例12種類(lèi)型28個(gè)位點(diǎn)的aa突變,突變檢出率為11.90%,最常見(jiàn)的突變I126T檢出9例。兒童突破性HBV感染者“a”決定簇(aa124-aa147)發(fā)生aa突變的比例與種類(lèi)均高于成人新發(fā)感染者與慢性無(wú)癥狀攜帶者(P0.05)。9例突破性HBV感染兒童中未檢出耐藥相關(guān)突變位點(diǎn);172例新發(fā)感染者中13例檢出有耐藥相關(guān)突變位點(diǎn),占7.56%(95%CI:4.09%-12.58%),慢性無(wú)癥狀攜帶者中10例檢出了耐藥相關(guān)突變位點(diǎn),占11.90%(95%CI:5.86%-20.81%)。結(jié)論1.武威市兒童突破性HBV感染率仍較高,是未來(lái)消除乙肝的重要障礙之一。突破性HBV感染主要源于家庭內(nèi)部傳播,因此即要對(duì)HBV DNA陽(yáng)性母親在孕期采取相應(yīng)措施預(yù)防宮內(nèi)感染,又要對(duì)嬰兒在出生時(shí)及時(shí)接種乙肝疫苗與HBIG,并應(yīng)做好家庭內(nèi)水平傳播的防護(hù)。2.成人HBV新發(fā)感染以輕度肝損害為主,早期癥狀不典型,常見(jiàn)癥狀如乏力、易疲勞等雖然構(gòu)成比例較高且出現(xiàn)時(shí)間較早,但均非HBV感染特異性癥狀,用于鑒別HBV感染的能力較差�；鶎有l(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)HBV新發(fā)感染早期鑒別診斷能力較弱,重癥患者治療水平有限,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其進(jìn)行專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)和培訓(xùn)。3.成人HBV新發(fā)感染預(yù)防要采取綜合措施。首先應(yīng)提高成人乙肝疫苗接種率,提倡使用安全套;其次應(yīng)注意個(gè)人口腔衛(wèi)生,有牙齦炎及時(shí)治療,減少刷牙出血,不要與他人共用毛巾牙刷,在外就餐選擇衛(wèi)生條件較好的場(chǎng)所;最后還應(yīng)定期加強(qiáng)醫(yī)院手術(shù)室、個(gè)體診所、村衛(wèi)生室、醫(yī)院口腔科、口腔診所的消毒和衛(wèi)生監(jiān)督。4.兒童突破性HBV感染者中“a”決定簇aa變異率較高,可能與HBV“a”決定簇變異引起抗原-抗體結(jié)合力下降從而降低了乙肝疫苗預(yù)防效果有關(guān)。因此應(yīng)加強(qiáng)兒童中突破性HBV感染“a”決定簇變異的監(jiān)測(cè),并及時(shí)評(píng)估現(xiàn)有乙肝疫苗的有效性。5.成人HBV新發(fā)感染者與慢性HBV攜帶者中均檢出較高的耐藥相關(guān)aa突變,這些人群是未來(lái)潛在的乙肝患者,因此對(duì)乙肝患者初治時(shí)宜選擇強(qiáng)效、高耐藥基因屏障藥物或進(jìn)行基因耐藥檢測(cè)后再選擇低耐藥藥物進(jìn)行抗病毒治療。因免疫逃逸突變與NA耐藥突變存在“鏡像改變”,因此HBV如果發(fā)生NA大量耐藥可能會(huì)導(dǎo)致人群乙肝疫苗免疫效果的下降,對(duì)現(xiàn)有乙肝免疫策略形成威脅。
【關(guān)鍵詞】：突破性HBV感染 新發(fā)感染 危險(xiǎn)因素 傳播途徑 耐藥突變
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R512.62
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-5
• 中文摘要5-10
• 英文摘要10-16
• 前言16-17
• 文獻(xiàn)回顧17-24
• 第一部分 兒童突破性HBV感染及危險(xiǎn)因素研究24-36
• 1 研究對(duì)象24-25
• 2 方法25-26
• 3 結(jié)果26-33
• 4 討論33-36
• 第二部分 成人HBV新發(fā)感染的臨床與流行病學(xué)特征及其危險(xiǎn)因素研究36-61
• 1 研究對(duì)象37
• 2 方法37-41
• 3 結(jié)果41-53
• 4 討論53-61
• 第三部分 新發(fā)感染者HBV S基因特征研究61-73
• 1 研究對(duì)象61-62
• 2 方法62-64
• 3 結(jié)果64-70
• 4 討論70-73
• 小結(jié)73-74
• 參考文獻(xiàn)74-83
• 附錄83-92
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究成果92-93
• 致謝93

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本文編號(hào)：530251