非酒精性脂肪肝是由于肝臟中過量的脂類積累所引發(fā)的疾病。脂肪肝能夠進一步引起肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的肝臟疾病，正嚴(yán)重威脅著國人的健康。食物中的脂類，尤其是飽和脂肪酸能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的脂肪肝，但是具體的機制尚不清楚。CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）是一類和脂類代謝密切相關(guān)的蛋白，在脂肪組織（Cidea和Fsp27）和肝臟（Cideb）的脂類穩(wěn)態(tài)調(diào)控中起著重要作用。本文主要研究Cidea和脂肪肝發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。首先發(fā)現(xiàn)在小鼠及人的脂肪肝發(fā)生時，Cidea表達明顯增加。在肝臟細胞系及小鼠肝臟中過表達Cidea能夠明顯的促進脂類的積累。Cidea-/-小鼠能夠抵抗高脂飲食以及l(fā)eptin缺失誘導(dǎo)的脂肪肝，肝臟中脂類積累變少，脂滴變小，脂肪酸合成相關(guān)基因表達下降。在ob/ob小鼠肝臟中特異性基因沉默Cidea能夠明顯緩解脂肪肝的程度，肝臟和血液中甘油三酯的水平明顯下降。進一步的研究表明肝臟中Cidea的mRNA水平在高脂喂養(yǎng)兩天后有明顯增加，并且和血液中的脂肪酸水平和肝臟中SREBP1c的水平正相關(guān)。Cidea能夠特異性的被飽和脂肪酸所誘導(dǎo)，并且這種誘導(dǎo)是依賴于SREBP1c的。在脂... 

【文章來源】：清華大學(xué)北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

脂肪肝發(fā)生機制及相應(yīng)的動物模型

圖 1.2 肝臟中脂肪積累途徑[10] 1.3.2 非酒精性脂肪肝的動物模型非酒精脂肪肝的動物模型是我們研究其發(fā)病機制的很好工具�，F(xiàn)有的物模型主要分為兩類（圖 1.3）：第一類是利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)建模，即影響肝內(nèi)肪酸代謝的基因的改造或突變模型。主要包括（1）ob/ob 小鼠，ob/ob 小鼠是 le缺失小鼠，ob/ob 小鼠表現(xiàn)出肥胖、高血糖、高血脂等代謝綜合癥，并且有嚴(yán)的脂肪肝現(xiàn)象[18-19]。（2）db/db 小鼠，該小鼠是 leptin 受體缺失小鼠，不能感體內(nèi) leptin 的水平，該小鼠有表現(xiàn)出肥胖、脂肪肝等疾病[20]。（3）CD36-/-小鼠CD36 是一個在外周組織如肌肉、脂肪組織中表達的，和脂肪酸轉(zhuǎn)移有關(guān)的重蛋白。CD36 缺失小鼠外周組織不能攝入脂肪酸，導(dǎo)致血液中脂肪酸水平升轉(zhuǎn)移至肝臟組織引起脂肪肝[21-22]。（4）肝臟中過表達 SREBP1c，導(dǎo)致脂類合的途徑被激活，肝臟中脂肪積累明顯增加導(dǎo)致脂肪肝[23]。（5）PPARα 基因敲小鼠，脂肪酸氧化途徑被抑制，導(dǎo)致肝臟中脂類積累增加[24]。（6）MTP 基因

圖 1.3 非酒精性脂肪肝的動物模型[10] 1.4 轉(zhuǎn)錄因子和 NAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系肝臟細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子能夠調(diào)控一系列和脂肪酸、膽固醇、葡萄糖代謝有關(guān)的基因表達，因此研究肝臟中重要轉(zhuǎn)錄因子的功能顯得尤為重要。1.4.1 PPARs（Peroxisome-proliferator-activated receptors）PPARα 主要表達在能量代謝活躍的組織如肝臟、心臟、褐色脂肪組織和肌肉中，主要調(diào)控和脂肪酸氧化有關(guān)基因的表達情況[25-26]。PPARα 基因敲除小鼠在饑餓狀態(tài)下表現(xiàn)出血液中的脂肪酸的含量增加，肝臟和心臟中脂類積累變多[24,27-29]。這可能是因為敲除小鼠的肝臟不能及時的利用脂肪組織在饑餓狀態(tài)下釋放出來的脂肪酸[30-31]。在饑餓和運動的情況下，脂肪酸氧化是心臟能量的主要來源，PPARα 在這個過程中起來非常重要的作用[32]。在肌肉組織中過表達 PPARα 能夠明顯的提高肌肉利用葡萄糖的效率以及促進了胰島素敏感性，導(dǎo)致小鼠能夠抵御


本文編號：3594031