轉(zhuǎn)錄輔激活子MED1在小鼠脂肪肝形成中的調(diào)控作用
發(fā)布時間：2022-01-13 00:10
非酒精性脂肪肝疾病是一種無過量飲酒史,以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。肝臟脂肪代謝長期紊亂,最終會發(fā)展為非酒精性肝炎、肝硬化和肝癌。嚴(yán)重影響人類健康。因而,探索調(diào)控肝臟脂肪代謝和系統(tǒng)能量平衡的作用機(jī)制成為全球科研工作者面臨的挑戰(zhàn)和關(guān)注熱點(diǎn)。近年來,研究表明,肝臟脂肪代謝主要受PPARs核受體超家族的調(diào)控。PPARα和PPARβ/δ主要參與脂肪酸氧化代謝。而PPARγ主要參與脂肪細(xì)胞分化和成熟脂肪細(xì)胞脂肪的貯存,掌控著脂肪肝的形成和肝臟脂肪代謝。PPARγ調(diào)控的生脂靶基因的轉(zhuǎn)錄需要一些輔激活子和輔激活子相關(guān)蛋白,如MED1、SRC/p160蛋白家族、PRIP、PIMT、和PRIC285等。研究發(fā)現(xiàn),MED1是Mediator復(fù)合物的一個關(guān)鍵成員,在RNA聚合酶II依賴型轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用。周身敲除MED1導(dǎo)致小鼠在胚胎期11.5 d死亡。MED1對PPARα調(diào)控的轉(zhuǎn)錄活性以及PPARα配體誘導(dǎo)的肝臟腫瘤的形成是必不可少的。而且,MED1在PPARγ誘導(dǎo)的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化過程中具有關(guān)鍵作用。然而,目前有關(guān)MED1及其他輔激活子在PPARγ功能發(fā)揮中的調(diào)...
【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：120 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
PPARs的結(jié)構(gòu)圖(Reddy2004)
和甲狀腺沉默調(diào)節(jié)子（SMRT）結(jié)合(Karagianni and Wong 2007)。而且，NCoR和Sin3復(fù)合物直接結(jié)合形成多聚抑制子復(fù)合物（圖1-3）(Nagy et al. 1997)。其中，S促進(jìn)組蛋白去乙�；改技紻NA啟動子上(Nagy et al. 1997)。另外還有一個—受體結(jié)合蛋白140（RIP140），也叫核受體結(jié)合蛋白1（NRIP1），直接招募乙�；�，通過與輔激活子競爭來抑制PPARs等核受體的轉(zhuǎn)錄活性(Wei et al. 20有配體激活的核受體而言，輔激活子復(fù)合物通過組蛋白去乙�；富钚宰铚袖�(Karagianni and Wong 2007)。核受體調(diào)控的靶基因轉(zhuǎn)錄依賴于配體激活受體合后，誘導(dǎo)構(gòu)型改變，輔抑制子復(fù)合物脫離，輔激活子復(fù)合物募集到靶基因的，從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄(Desvergne and Wahli 1999; Pyper et al. 2010)（圖1-2）。
MED1是Mediator復(fù)合物的錨點(diǎn)(Conaway et al. 2005; Kornberg 2005, 2007; Reddy6)。Mediator復(fù)合物能夠促進(jìn)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置與pol II的相互作用，且在連接CBP/物和pol II中發(fā)揮重要作用(Yu and Reddy 2007)。近年來，在PPAR轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中，研究相繼發(fā)現(xiàn)一些輔激活子和輔激活子相關(guān)蛋ARM1（甲基轉(zhuǎn)移酶活性）(Chen et al. 1999)、PRIC285和p68（螺旋酶活性）(Cla2008; Surapureddi et al. 2002)、PRIC320和SWI/SNF（ATP依賴性染色質(zhì)改造特won et al. 1994; Surapureddi et al. 2006)，以及PGC-1α、PGC-1β和BAF（無酶活igserver et al. 1998; Wang et al. 1996)，被稱之為PRIC（PPARα-receptor interaactor）復(fù)合物。同時，也鑒定發(fā)現(xiàn)其他一些重要的輔激活子，如PRIP(peroxisliferator-activated receptor interacting protein) 和 PIMT(PRIP-interacting protein thyltransferase domain)，他們作為CBP/p300復(fù)合物和Mediator復(fù)合物的橋梁(Misra2; Yu and Reddy 2007)。第一類復(fù)合物錨點(diǎn)CBP/p300或第二類復(fù)合物錨點(diǎn)MED1合物連接點(diǎn)PRIP或PIMT敲除，小鼠胚胎致死，表明這些關(guān)鍵輔激活子的缺失整個輔激活子復(fù)合物的完整性，進(jìn)而阻滯許多核受體和其他轉(zhuǎn)錄因子的功能 et al. 2009; Yao et al. 1998; Zhu et al. 2000; Zhu et al. 2003)。
本文編號：3585710
【文章來源】：西北農(nóng)林科技大學(xué)陜西省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：120 頁
【學(xué)位級別】：博士
【部分圖文】：
PPARs的結(jié)構(gòu)圖(Reddy2004)
和甲狀腺沉默調(diào)節(jié)子（SMRT）結(jié)合(Karagianni and Wong 2007)。而且，NCoR和Sin3復(fù)合物直接結(jié)合形成多聚抑制子復(fù)合物（圖1-3）(Nagy et al. 1997)。其中，S促進(jìn)組蛋白去乙�；改技紻NA啟動子上(Nagy et al. 1997)。另外還有一個—受體結(jié)合蛋白140（RIP140），也叫核受體結(jié)合蛋白1（NRIP1），直接招募乙�；�，通過與輔激活子競爭來抑制PPARs等核受體的轉(zhuǎn)錄活性(Wei et al. 20有配體激活的核受體而言，輔激活子復(fù)合物通過組蛋白去乙�；富钚宰铚袖�(Karagianni and Wong 2007)。核受體調(diào)控的靶基因轉(zhuǎn)錄依賴于配體激活受體合后，誘導(dǎo)構(gòu)型改變，輔抑制子復(fù)合物脫離，輔激活子復(fù)合物募集到靶基因的，從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄(Desvergne and Wahli 1999; Pyper et al. 2010)（圖1-2）。
MED1是Mediator復(fù)合物的錨點(diǎn)(Conaway et al. 2005; Kornberg 2005, 2007; Reddy6)。Mediator復(fù)合物能夠促進(jìn)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置與pol II的相互作用，且在連接CBP/物和pol II中發(fā)揮重要作用(Yu and Reddy 2007)。近年來，在PPAR轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中，研究相繼發(fā)現(xiàn)一些輔激活子和輔激活子相關(guān)蛋ARM1（甲基轉(zhuǎn)移酶活性）(Chen et al. 1999)、PRIC285和p68（螺旋酶活性）(Cla2008; Surapureddi et al. 2002)、PRIC320和SWI/SNF（ATP依賴性染色質(zhì)改造特won et al. 1994; Surapureddi et al. 2006)，以及PGC-1α、PGC-1β和BAF（無酶活igserver et al. 1998; Wang et al. 1996)，被稱之為PRIC（PPARα-receptor interaactor）復(fù)合物。同時，也鑒定發(fā)現(xiàn)其他一些重要的輔激活子，如PRIP(peroxisliferator-activated receptor interacting protein) 和 PIMT(PRIP-interacting protein thyltransferase domain)，他們作為CBP/p300復(fù)合物和Mediator復(fù)合物的橋梁(Misra2; Yu and Reddy 2007)。第一類復(fù)合物錨點(diǎn)CBP/p300或第二類復(fù)合物錨點(diǎn)MED1合物連接點(diǎn)PRIP或PIMT敲除，小鼠胚胎致死，表明這些關(guān)鍵輔激活子的缺失整個輔激活子復(fù)合物的完整性，進(jìn)而阻滯許多核受體和其他轉(zhuǎn)錄因子的功能 et al. 2009; Yao et al. 1998; Zhu et al. 2000; Zhu et al. 2003)。
本文編號：3585710
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