本文關鍵詞：腎素與非酒精性脂肪肝的關系及腎素抑制劑對其的干預研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 目前非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率不斷上升，且其發(fā)病機制尚未完全明確。據研究循環(huán)腎素-血管緊張素系統(RAS)和肝臟RAS的激活與脂肪肝、肝炎、肝纖維化和肝硬化密切相關。腎素(REN)是RAS起始限速酶，通過級聯反應，導致血管緊張素II(ANG II)持續(xù)生成，促進機體胰島素抵抗(IR)、氧化應激及炎癥。但RAS對NAFLD的作用，目前研究多局限在細胞和動物水平，臨床研究尚不足，且REN對NAFLD的影響國內外鮮有報道。此外，治療NAFLD目前尚無特效藥，針對RAS與NAFLD的關系，國內外開始利用部分RAS抑制劑(如血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI、血管緊張素受體拮抗劑ARB)干預NAFLD動物模型，但腎素抑制劑(RI)對NAFLD的作用鮮有研究。Aliskiren是一種RI，能直接阻斷REN活性，進一步抑制RAS。本研究通過臨床實驗，探討血漿腎素活性(PRA)與NAFLD的相關性；并予Aliskiren干預NAFLD大鼠，探索Aliskiren對NAFLD的干預作用。 第一部分血漿腎素活性與非酒精性脂肪性肝病的相關性 目的 探討血漿腎素活性(PRA)對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生和發(fā)展的臨床意義。 方法 選取我院350例研究對象，經臨床和影像學(B超和CT)診斷分NAFLD組(159例)與對照組(191例)，并根據肝/脾CT值比，分輕、中重度兩組；NAFLD組和對照組的性別、年齡均無統計學差異。收集病史，并檢測血漿腎素活性(PRA)、血管緊張素I(ANG I)、血管緊張素II(ANG II)及生化指標(包括肝功能、血脂、血糖)，分析PRA與NAFLD發(fā)病和進展、以及PRA與各生化指標的相關性；分別作PRA和谷丙轉氨酶(ALT)水平對NAFLD從輕度到中重度的特征曲線(ROC曲線)，比較兩者對NAFLD嚴重程度的診斷效能，確定其診斷界點(cut-off值)，得出靈敏度和特異度較好的評價指標。 結果 (1) NAFLD的患病情況在不同年齡段有差別，NAFLD患者主要集中于51~80歲。 (2)與對照組相比，NAFLD組中伴有T2DM、MS的比例顯著升高；NAFLD組中有26.4%人群伴有T2DM，而對照組中只有11.0%(P=0.000)；NAFLD組中有56.0%人群伴有MS，而對照組中只有20.9%(P=0.000)。 (3)與對照組相比，NAFLD患者PRA、ANG I、ANG II、ALT、AST、GGT、TG、TC、Apo B、LDL-C、FBG均顯著升高(P均小于0.05)；HDL-C則顯著降低(P=0.000)。在NAFLD患者中，中重度組的PRA、 ALT、 GGT較輕度組顯著升高(P分別為0.006;0.021;0.012)，而HDL-C顯著降低(P=0.042)。 (4)伴有T2DM、MS病史、PRA≥19pg/mL、ANG I≥1.06ng/mL、ANG II≥97pg/mL、ALT≥40U/L、GGT≥50U/L、TG≥1.70mmol/L、TC≥5.18mmol/L、HDL-C0.9mmol/L(男)或1.0mmol/L(女)、LDL-C≥3.37mmol/L、FBG≥6.1mmol/L、2h PBG≥7.8mmol/L是NAFLD發(fā)生的危險因素，其中伴有MS、PRA≥19pg/mL是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素(OR分別為5.940;2.671，P均小于0.05)；而且伴有MS病史、PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD從輕度發(fā)展至中重度的危險因素，其中PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD從輕度發(fā)展至中重度的獨立危險因素(OR分別為8.079;6.660，P均小于0.05)；PRA的升高(≥19pg/mL)是貫穿于NAFLD發(fā)生和發(fā)展全過程的獨立危險因素。 (5) PRA分別與NAFLD嚴重程度、ANG I、ANG II、ALT、GGT、TG、TC、LDL-C呈正相關(r分別為0.276;0.674;0.756;0.203;0.272;0.172;0.144;0.130，P均小于0.05)；PRA分別與肝/脾CT值比、HDL-C呈負相關(r分別為-0.238;-0.163，P均小于0.05)。(6) PRA、ALT水平對NAFLD從輕度發(fā)展至中重度的ROC曲線中，PRA的AUC比ALT的顯著增大，PRA的靈敏度高于ALT，PRA曲線上預測NAFLD中重度的cut-off值為26.86pg/mL，AUC為0.677(95%CI為0.577~0.777)，靈敏度為94.1%。 結論 PRA的升高對NAFLD的發(fā)生進展有重大影響，PRA可作為一項較靈敏的評價NAFLD嚴重程度的指標。 第二部分腎素抑制劑Aliskiren對非酒精性脂肪肝大鼠的干預作用 目的 探討腎素抑制劑Aliskiren對非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的干預作用及機制。 方法 將40只8周齡SD雄性大鼠隨機分3組：正常對照(N)組(n=15只)、NAFLD模型(M)組(n=15只)、Aliskiren干預(A)組(n=10只)，，其中N組予普通飼料，M組和A組均予高脂飼料喂養(yǎng)。A組予Aliskiren (50mg/(kg·d))灌胃，M組和N組予等量生理鹽水灌胃，共干預8周。干預前三組大鼠的體重、身長、收縮壓(SP)、舒張壓(DP)、尾靜脈空腹血糖(FBG)均無統計學差異。觀察三組大鼠每周生長情況、尾動脈血壓和尾靜脈FBG的變化。實驗末取各組大鼠肝組織行HE染色和油紅O染色評價脂肪變性程度，并比較各組肝功能、血脂、FBG、空腹胰島素(INS)、胰島素抵抗指數(HOMR-IR)、丙二醛(MDA)、血漿腎素(REN)和血管緊張素II(ANG II)以及肝組織脂質、MDA、REN、ANG II和轉化生長因子-β1(TGF-β1)含量。 結果 (1)與N組相比，高脂喂養(yǎng)的M組和A組體重和肥胖指數(Lee’s Index)顯著增高，而M組與A組間體重及Lee’s Index無差異；M組的SP和DP為三組中最高，A組的SP和DP為三組中最低。 (2) M組的肝濕重和肝指數為三組中最高，而A組肝濕重和肝指數與N組無差異；M組的ALT較N組顯著升高，A組較M組顯著降低；M組和A組的AST均較N組顯著升高，但M組與A組間AST無差異；與N組相比，M組和A組的FBG、INS及HOMR-IR均顯著增高，但A組的FBG、INS及HOMR-IR均較M組降低。 (3)與N組對比，M組和A組血清和肝組織的TG、TC均明顯升高，而M組與A組間血清TG、TC無差異，但A組肝組織的TG、TC較M組顯著下降；M組血清和肝組織MDA最高，而A組肝勻漿MDA較M組低。 (4) M組血漿和肝組織的REN、ANG II為三組中最高，A組血漿和肝組織的REN、ANG II均較M組顯著下降。 (5) M組和A組肝勻漿TGF-β1(M組13.65±2.44ng/gprot、A組11.51±2.82ng/gprot)均較N組(6.99±1.01ng/gprot)顯著增高；但A組較M組顯著下降。 (6) HE染色和油紅O染色均顯示，M組所有大鼠肝組織有脂肪變而A組部分大鼠肝組織脂肪變，且A組脂變程度均較M組顯著減輕。 結論 Aliskiren通過抑制RAS活性、減少ANG II水平從而改善IR和氧化應激，以及抑制肝組織中脂質紊亂和減少TGF-β1，從而減少NAFLD的形成及減輕其發(fā)展。
【關鍵詞】：腎素 非酒精性脂肪性肝病 腎素抑制劑 阿利吉侖 干預作用
【學位授予單位】：廣州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R575.5
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-12
• 英文縮略語對照表12-13
• 前言13-17
• 參考文獻14-17
• 第一部分 血漿腎素活性與非酒精性脂肪性肝病的相關性17-34
• 1 研究對象17-19
• 2 材料與儀器19-20
• 3 方法20-21
• 4 統計分析21-22
• 5 結果22-30
• 6 討論30-32
• 參考文獻32-34
• 第二部分 腎素抑制劑 Aliskiren 對非酒精性脂肪肝大鼠的干預作用34-57
• 1 材料與儀器34-36
• 2 實驗方法36-43
• 3 結果43-51
• 4 討論51-54
• 參考文獻54-57
• 全文結論57-58
• 不足與展望58-59
• 綜述 腎素-血管緊張素系統對非酒精性脂肪肝的影響59-68
• 參考文獻64-68
• 碩士研究生期間發(fā)表的論文68-69
• 致謝69-70

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前8條

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  本文關鍵詞：腎素與非酒精性脂肪肝的關系及腎素抑制劑對其的干預研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：346644