背景與目的高間接膽紅素血癥是一種常見的臨床現(xiàn)象,影響了全球5%-10%的人口,然而,其遺傳學(xué)機(jī)制尚未明確。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（Uridine diphosphate glucuronyltransferase 1A1,UGT1A1）是肝細(xì)胞中唯一參與膽紅素葡萄糖醛酸化的酶,UGT1A1基因突變可降低酶的活性,引起膽紅素葡萄糖醛酸化不足,從而增加血清膽紅素水平。既往研究主要集中在UGT1A1基因單位點突變對高間接膽紅素血癥的影響,尚缺乏UGT1A1基因突變對高間接膽紅素血癥影響的全面認(rèn)識。本研究以UGT1A1基因測序為基礎(chǔ),從UGT1A1基因單位點突變與復(fù)合雜合突變的角度出發(fā),探討Gilbert綜合征及Crigler-Najjar綜合征等高間接膽紅素血癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ),為高間接膽紅素血癥的基因診斷提供理論依據(jù)。非酒精性脂肪性肝�。∟onalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是世界范圍內(nèi)最常見的肝臟疾病。既往研究提示氧化應(yīng)激在NAFLD的發(fā)生與發(fā)展過程中均發(fā)揮著重要作用。膽紅素作為強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑,可通過對抗氧化應(yīng)激損傷,從而降低氧化應(yīng)激... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

UGT1A1基因新發(fā)現(xiàn)突變位點1、X27受試者啟動子區(qū)域前3174位點G堿基轉(zhuǎn)變?yōu)門堿基：屬于啟動子區(qū)域雜合突變；2、X56受試者2號內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)，3號外顯子前

圖 1-2 UGT1A1 基因單突變位點對總膽紅素水平的影響 為 8 種 UGT1A1 位點基因型對TB 水平影響，其中 A(TA)6/7TAA, c.211G>A 與 c.-3275T>G 位點有野生型、雜合型及純合性 3 種基因型，而其他 5 種突變(c.686C>A, c.1091C>T, c.1456T>G, IVS2+15T>C, IVS2-82T>C)均只有野生型與雜合型兩個基因型。*表示的是兩組間比較 P 值，其中“*”表示 P 值＜0.05；“**”表示 P 值＜0.01。1.3.8 UGT1A1 基因型對血清 TB 水平的影響為進(jìn)一步分析 UGT1A1 基因突變對血清 TB 水平的影響，基于 UGT1A1 基因單倍型組合，將研究人群分為 14 種基因型，即：1/1(51;24.1%)；1/2(32;15.1%)；1/3(33; 15.6%)；1/4(23; 10.8%)；1/5(7; 3.3%)；2/2(14; 6.6%)；2/3(17; 8.0%)；2/4(136.1%)；2/5(5; 2.4%)；3/3(2; 0.9%)；3/4(9; 4.2%)；3/5 (2; 0.9%)；4/4(2; 0.9%)；4/5(20.9%)，覆蓋了 100%的 212 例受試者�？傮w而言，除 4/4 和 3/5 基因型外，純合或復(fù)合雜合突變組（單倍型 2,3 或 4 的組合）的 TB 水平最高，其次是雜合突變組，最后是野生型組。此外，只有純合或復(fù)合雜合突變組（2/2, 2/3, 2/5, 3/3, 3/和 4/5）的總膽紅素水平超過 1.23 (17.1umol/L)，提示 UGT1A1 基因突變間疊加性劑量作用可能是高膽紅素血癥的基因基礎(chǔ)。

學(xué)博士學(xué)位論文 高間接膽紅素血癥的 UGT1A1 基因分析及與 NAFLD 的相關(guān)因型更能反映 c.-3275T>G 突變對總膽紅素水平的影響，且這一結(jié)果與歸分析的結(jié)果是一致的，進(jìn)一步證實該位點不是高膽紅素血癥的獨立外，盡管 c.-3275T>G 突變（單倍型 4）不是影響 TB 水平的獨立危險因突變位點與其他位點的復(fù)合仍顯示出強(qiáng)大的疊加性劑量效應(yīng)。例如，膽紅素水平顯著高于 3/1 組（P=0.049）。這意味著 c.-3275T>G 突變)6/7TAA 突變的輔助因素來增加血清 TB 水平，也進(jìn)一步詮釋了 c.-32點基因型與基因型對 TB 水平影響結(jié)果不同的基因?qū)W基礎(chǔ)。此外，>A 這個位點而言，單位點研究提示其雜合型與純合型之間總膽紅素差異，考慮到單位點分析的雜合型是混合了 1/2，2/3,2/4,2/5 等 4 種基3,2/4,2/5 與純合性(2/2)之間總膽紅素水平并無顯著性差異(P<0.05)， c.211G>A 單位點雜合基因型與純合基因型之間總膽紅素水平無顯著。通過 c.-3275T>G 與 211G>A 的基因型分析，能清晰的反應(yīng)上述 U位點對總膽紅素水平的影響，進(jìn)一步凸顯了基因型分析在高膽紅素血大優(yōu)勢。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications[J]. Eva Sticova,Milan Jirsa.  World Journal of Gastroenterology. 2013(38)



本文編號：3438987