肝星狀細胞靶向輸送反義核酸治療肝纖維化的研究
發(fā)布時間：2021-04-18 14:59
肝纖維化是多種肝病共同的病理過程,其特征是細胞外基質(zhì)的過度沉積,針對肝纖維化目前還沒有有效的治療方法。肝纖維化的發(fā)生發(fā)展與活化的肝星狀細胞（Hepatic stellate cells,HSC）過度分泌的I型膠原蛋白（collAl）有著密切的關(guān)系。但是,肝星狀細胞（HSC）位于肝竇間隙,約占肝臟細胞總數(shù)的10%,般藥物只能進入肝細胞而很少能進入肝竇間隙,更難進入肝星狀細胞（HSC）,因此靶向肝星狀細胞（HSC）的藥物很少。本文的研究旨在開發(fā)一種藥物傳輸系統(tǒng),它能特異性的將藥物輸送到編碼I型膠原蛋白（collAl）的細胞特別是肝星狀細胞（HSC）中。我們首先通過CDI（N,N’-羰基二咪唑）活化視黃醇的羥基,使其能夠與小分子量的PEI （Polyetherimide）共價結(jié)合并形成穩(wěn)定的復合物,該復合物能夠很好的包裹并保護ASO（特異性針對I型膠原蛋白mRNA的反義核酸）。在血液循環(huán)中,帶負電荷的白蛋白能通過靜電作用與帶正電荷的PEI（Polyetherimide）非共價結(jié)合并形成復合物,再利用復合物中白蛋白的自然傳輸功能將復合物運輸?shù)礁闻K；而在肝臟中,復合物上的視黃醇與肝星狀細胞（HS...
【文章來源】：南京大學江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：52 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
正常肝臟結(jié)構(gòu)示意圖[6]
圖2正常肝臟與發(fā)生纖維化肝臟的對比f4〗3、肝纖維化動物模型3.1、化學藥物導致肝纖維化實驗動物模型CCU模型：CCU沉積在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)細胞色素2E1激活后代謝產(chǎn)生的自由基可損傷質(zhì)膜，并啟動脂質(zhì)過氧化作用，破壞肝細胞的膜結(jié)構(gòu)，導致肝細胞變性壞死，肝星狀細胞（HSC)活化，降解IV型膠原，分泌I型膠原，促使肝纖維化，整個過程炎癥和壞死常先于纖維化TAA (Thioacetamide,硫代乙酷胺）模型：TAA具有直接肝毒性作用，攝入后可經(jīng)肝細胞內(nèi)細胞色素P450混合功能氧化酶代謝為TAA硫氧化物，干擾細胞核內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)移，影響蛋白質(zhì)合成和酶活力，同時激活肝細胞磷脂酶A2，破壞肝細胞膜，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，導致大面積肝細胞破壞，并激活肝星狀細胞（HSC) [12]。
圖3視黃醇的化學結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)示意圖視黃醇的生理功能視黃醇的一個重要功能是維持眼睛正常視覺，視黃醇是構(gòu)成視覺細胞內(nèi)物質(zhì)的重要成分，它不僅能夠維持暗光下的視覺功能，還能促進眼睛中各構(gòu)的正常分化和維持正常的視覺功能[26]。視黃醇的代謝物9-順式視黃酸與反酸能維持上皮組織的正常生長與分化，9-順式視黃酸與RXR結(jié)合，而全黃酸與視黃酸受體RAR結(jié)合，視黃酸異構(gòu)體與受體結(jié)合能剌激也能抑制特的表達[28_29]。視黃醇能促進蛋白質(zhì)的生物合成和骨細胞的分化，當其缺乏時壞成骨細胞與破骨細胞間的平衡，或?qū)е鲁晒腔顒釉鰪娛构琴|(zhì)過度增殖，已形成的骨質(zhì)不被吸收視黃醇還能通過調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫來提免疫功能，這可能與增強巨噬細胞和NK細胞的活力有關(guān)，也可能與改變淋的生長與分化有關(guān)[31]。此外，視黃醇能夠維持上皮細胞的完整且能促進它
【參考文獻】：
期刊論文
[1]維生素A對人和動物營養(yǎng)與毒性研究進展[J]. 陳曉蘭,劉艷玲,王帥兵,王乾坤,邵青青. 飼料研究. 2010(03)
[2]維生素A在抗感染免疫方面的研究進展[J]. 吳瑕,閔秀全. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生. 2006(21)
[3]Arg-gly-asp-mannose-6-phosphate inhibits activation and proliferation of hepatic stellate cells in vitro[J]. Lian-Sheng Wang Ying-Wei Chen Ding-Guo Li Han-Ming Lu,Digestive Disease Laboratory,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200092,China. World Journal of Gastroenterology. 2006(08)
[4]含有RGD序列環(huán)肽介導的干擾素脂質(zhì)體對大鼠肝纖維化的治療作用[J]. 杜施霖,王吉耀,潘弘,陸偉躍,王劍. 中華醫(yī)學雜志. 2005(15)
[5]不同載體和不同導入途徑對外源基因肝臟靶向?qū)胄Ч谋容^[J]. 楊長青,王吉耀,溫守明,劉建軍,郭津生. 中華肝臟病雜志. 2000(04)
本文編號：3145676
【文章來源】：南京大學江蘇省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁數(shù)】：52 頁
【學位級別】：碩士
【部分圖文】：
正常肝臟結(jié)構(gòu)示意圖[6]
圖2正常肝臟與發(fā)生纖維化肝臟的對比f4〗3、肝纖維化動物模型3.1、化學藥物導致肝纖維化實驗動物模型CCU模型：CCU沉積在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)細胞色素2E1激活后代謝產(chǎn)生的自由基可損傷質(zhì)膜，并啟動脂質(zhì)過氧化作用，破壞肝細胞的膜結(jié)構(gòu)，導致肝細胞變性壞死，肝星狀細胞（HSC)活化，降解IV型膠原，分泌I型膠原，促使肝纖維化，整個過程炎癥和壞死常先于纖維化TAA (Thioacetamide,硫代乙酷胺）模型：TAA具有直接肝毒性作用，攝入后可經(jīng)肝細胞內(nèi)細胞色素P450混合功能氧化酶代謝為TAA硫氧化物，干擾細胞核內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)移，影響蛋白質(zhì)合成和酶活力，同時激活肝細胞磷脂酶A2，破壞肝細胞膜，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，導致大面積肝細胞破壞，并激活肝星狀細胞（HSC) [12]。
圖3視黃醇的化學結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)示意圖視黃醇的生理功能視黃醇的一個重要功能是維持眼睛正常視覺，視黃醇是構(gòu)成視覺細胞內(nèi)物質(zhì)的重要成分，它不僅能夠維持暗光下的視覺功能，還能促進眼睛中各構(gòu)的正常分化和維持正常的視覺功能[26]。視黃醇的代謝物9-順式視黃酸與反酸能維持上皮組織的正常生長與分化，9-順式視黃酸與RXR結(jié)合，而全黃酸與視黃酸受體RAR結(jié)合，視黃酸異構(gòu)體與受體結(jié)合能剌激也能抑制特的表達[28_29]。視黃醇能促進蛋白質(zhì)的生物合成和骨細胞的分化，當其缺乏時壞成骨細胞與破骨細胞間的平衡，或?qū)е鲁晒腔顒釉鰪娛构琴|(zhì)過度增殖，已形成的骨質(zhì)不被吸收視黃醇還能通過調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫來提免疫功能，這可能與增強巨噬細胞和NK細胞的活力有關(guān)，也可能與改變淋的生長與分化有關(guān)[31]。此外，視黃醇能夠維持上皮細胞的完整且能促進它
【參考文獻】：
期刊論文
[1]維生素A對人和動物營養(yǎng)與毒性研究進展[J]. 陳曉蘭,劉艷玲,王帥兵,王乾坤,邵青青. 飼料研究. 2010(03)
[2]維生素A在抗感染免疫方面的研究進展[J]. 吳瑕,閔秀全. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生. 2006(21)
[3]Arg-gly-asp-mannose-6-phosphate inhibits activation and proliferation of hepatic stellate cells in vitro[J]. Lian-Sheng Wang Ying-Wei Chen Ding-Guo Li Han-Ming Lu,Digestive Disease Laboratory,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200092,China. World Journal of Gastroenterology. 2006(08)
[4]含有RGD序列環(huán)肽介導的干擾素脂質(zhì)體對大鼠肝纖維化的治療作用[J]. 杜施霖,王吉耀,潘弘,陸偉躍,王劍. 中華醫(yī)學雜志. 2005(15)
[5]不同載體和不同導入途徑對外源基因肝臟靶向?qū)胄Ч谋容^[J]. 楊長青,王吉耀,溫守明,劉建軍,郭津生. 中華肝臟病雜志. 2000(04)
本文編號：3145676
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