背景:非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）已為全球最常見(jiàn)的肝臟疾病,約20%的患者可能進(jìn)展為脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）,后者有發(fā)生肝纖維化、肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn),NAFLD已成為危及患者生命的社會(huì)健康問(wèn)題。NAFLD的相關(guān)機(jī)制包括,經(jīng)典的“二次打擊”理論學(xué)說(shuō),即脂肪沉積和炎癥浸潤(rùn)的共同作用進(jìn)一步導(dǎo)致NASH的疾病進(jìn)展;另外還有近期成為熱點(diǎn)的“腸-肝軸”理論學(xué)說(shuō),即腸道的菌群紊亂等問(wèn)題導(dǎo)致了肝臟脂肪變的加重。然而,不管哪種學(xué)說(shuō)的發(fā)病機(jī)制仍未清楚,特別是NASH的早期炎癥發(fā)病機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn),同時(shí)臨床上仍缺乏特異而療效顯著的治療藥物,如何選擇合適的藥物進(jìn)行早期干預(yù)和治療也至關(guān)重要。NLRP3 炎癥小體（NLRP3 inflammasome）主要由 NLRP3、ASC 和Caspase-1三組分組成,在非酒精性脂肪肝的早期炎癥發(fā)病及疾病進(jìn)展中起重要作用。本研究擬通過(guò)NLRP3炎癥小體作為研究點(diǎn),了解其在肝臟和腸道的機(jī)制,旨在發(fā)掘NLRP3炎癥小體在NASH疾病早期的作用,... 

【文章來(lái)源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁(yè)數(shù)】：112 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１經(jīng)ＰＡ刺激的高脂狀態(tài)下，ＮＬＲＰ３炎癥小體在肝臟ＨＳＣｓ細(xì)胞中形成增加??

ＰＡ刺激后ＩＬ－１３明顯上升。而當(dāng)同時(shí)使用Ｎ－乙�；蹋腚装彼幔ǎ危粒茫�?１０Ｕ??Ｍ）的情況下，即具有抗氧化作用的炎癥小體抑制劑，可以抑制經(jīng)ＰＡ刺激后??ＩＬ－１Ｐ的水平，同時(shí)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ＜０．０５）（圖１－３）。本??實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，肝臟ＨＳＣｓ細(xì)胞在ＰＡ刺激高脂狀態(tài)下ＮＬＲＰ３炎癥小體激活增??加后，其激活后產(chǎn)物ＩＬ－１Ｐ也隨之明顯增加。同時(shí)，當(dāng)使用具有抗氧化作用的??ＮＡＣ則可以抑制該作用，提示ＮＡＣ可能通過(guò)阻斷活性氧物質(zhì)（ｒｅａｃｔｉｖｅ??ｏｘｙｇｅｎ?ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）信號(hào)區(qū)域化與ＮＡＤＰＨ氧化酶的作用，而起抑制ＮＬＲＰ３??炎癥小體形成和激活的作用。??１８??

??圖１－２高脂刺激下，ＮＬＲＰ３炎癥小體肝臟細(xì)胞中的激活??當(dāng)ＮＬＲＰ３炎癥小體在形成和激活增加后，活化的Ｃａｓｐａｓｅ－１會(huì)切割ＩＬ－１?０??和ＩＬ－１８的前體，會(huì)隨之在胞漿中產(chǎn)生并釋放出相應(yīng)的成熟細(xì)胞因子ＩＬ－１Ｐ和??ＩＬ－１８。ＮＬＲＰ３炎癥小體在ＰＡ刺激高脂狀態(tài)下形成和激活增加后，本人檢測(cè)相??應(yīng)活化并釋放的ＩＬ－１?３以進(jìn)一步確認(rèn)其活化后產(chǎn)物是否也隨之增加。本人使用??ＥＬＩＳＡ方法檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清中ＩＬ－１Ｐ的水平，與對(duì)照組的結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，經(jīng)??ＰＡ刺激后ＩＬ－１３明顯上升。而當(dāng)同時(shí)使用Ｎ－乙�；蹋腚装彼幔ǎ危粒茫�?１０Ｕ??Ｍ）的情況下，即具有抗氧化作用的炎癥小體抑制劑，可以抑制經(jīng)ＰＡ刺激后??ＩＬ－１Ｐ的水平，同時(shí)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ＜０．０５）（圖１－３）。本??實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Mouse models for investigating the underlying mechanisms of nonalcoholic steatohepatitis-derived hepatocellular carcinoma[J]. Kazuki Takakura,Tsunekazu Oikawa,Yoichi Tomita,Yusuke Mizuno,Masanori Nakano,Chisato Saeki,Yuichi Torisu,Masayuki Saruta.  World Journal of Gastroenterology. 2018(18)
[2]Role of inflammatory response in liver diseases: Therapeutic strategies[J]. José A Del Campo,Paloma Gallego,Lourdes Grande.  World Journal of Hepatology. 2018(01)
[3]Effects of different diets on intestinal microbiota and nonalcoholic fatty liver disease development[J]. Jian-Ping Liu,Wen-Li Zou,Shui-Jiao Chen,Hong-Yun Wei,Ya-Ni Yin,Yi-You Zou,Fang-Gen Lu.  World Journal of Gastroenterology. 2016(32)
[4]游離脂肪酸對(duì)THP-1巨噬細(xì)胞NALP3炎性通路的影響[J]. 付麗瑤,周伏喜,王學(xué)紅,盧放根.  中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2014(08)
[5]Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Vincent Braunersreuther,Giorgio Luciano Viviani,Franois Mach,Fabrizio Montecucco.  World Journal of Gastroenterology. 2012(08)
[6]復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂膠囊對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化模型脂質(zhì)代謝的影響[J]. 唐春萍,江濤,郭姣,韋燕萍,楊超燕,陳芳超.  中藥材. 2010(08)



本文編號(hào)：2931776