正常狀態(tài)下,小腸隱窩上皮細(xì)胞可不斷增殖,并向絨毛上皮移行,同時(shí)伴隨分化、成熟和衰老,最終在絨毛頂端生理性脫落。這種細(xì)胞動(dòng)態(tài)更新對(duì)維持腸粘膜正常的結(jié)構(gòu)和功能有重要意義。多種因素打破腸上皮這種固有的動(dòng)態(tài)更新平衡,造成胃腸道損傷。這些因素主要可分為基因毒損傷(包括電離輻射、DNA為靶的化療藥物等),非基因毒(急慢性炎癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷和休克等)等。在核戰(zhàn)爭(zhēng)、核事故以及核生化恐怖襲擊時(shí),基因毒和非基因毒性損傷因素可同時(shí)或相繼作用于胃腸上皮等組織,病員傷情往往表現(xiàn)為復(fù)合損傷。而這兩種損傷因素在靶細(xì)胞、信號(hào)通路激活等方面存在諸多差異,為我們分析腸上皮損傷的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制和提出有效治療方案帶來障礙。 基因毒性致傷因素如電離輻射可快速誘導(dǎo)隱窩細(xì)胞發(fā)生凋亡,而巳分化成熟的絨毛細(xì)胞輻射敏感性很低。機(jī)體接受一定劑量(如12Gy)的射線照射后,隱窩上皮細(xì)胞發(fā)生暫時(shí)性增殖抑制及部分細(xì)胞凋亡、變性和壞死等病理改變,使輻射后期(48-72h)絨毛上皮的更新缺乏來源,從而破壞上皮結(jié)構(gòu)的完整性。嚴(yán)重創(chuàng)傷和休克往往通過非基因毒方式直接作用于絨毛細(xì)胞,導(dǎo)致腸粘膜屏障衰竭和腸源性感染,快速啟動(dòng)MODS的發(fā)生。動(dòng)物體內(nèi)注射LPS引發(fā)內(nèi)毒素休克模型可快速誘導(dǎo)MODS,其誘導(dǎo)在小腸局部產(chǎn)生的低灌注、氧自由基生成及炎癥因子等多種非基因毒因素可直接作用于腸上皮細(xì)胞,促使絨毛細(xì)胞快速死亡、脫落,造成了腸屏障和吸收功能的快速、嚴(yán)重受損。 這兩種模型在靶細(xì)胞損傷和修復(fù)動(dòng)力學(xué)等方面形成了鮮明的對(duì)比,提示它們對(duì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的激活存在差異。目前通過基因敲除和組織病理學(xué)等手段研究認(rèn)為,電離輻射激活的P53通路和后續(xù)的線粒體依賴的促凋亡途徑是腸隱窩細(xì)胞凋亡的主要因素;內(nèi)毒素休克導(dǎo)致胃腸微環(huán)境中的炎性因子等可通過細(xì)胞膜死亡受體來激活腸上皮細(xì)胞內(nèi)的促凋亡、壞死信號(hào),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死的發(fā)生;而Akt、MAPK、NF-κB等在兩種模型的細(xì)胞存活和抗凋亡中都可發(fā)揮重要作用。另一方面,隱窩和絨毛這兩群細(xì)胞對(duì)相同的致傷因素又有不同的反應(yīng),又增加了對(duì)腸上皮細(xì)胞損傷機(jī)制進(jìn)行準(zhǔn)確分析的難度。 以往研究中對(duì)致傷模型的腸上皮細(xì)胞取材時(shí),多采用直接的腸上皮洗脫或者刮除,所得物中包含了以絨毛細(xì)胞為主、部分隱窩細(xì)胞和大量間質(zhì)細(xì)胞等多種成分,因此很難針對(duì)性地對(duì)腸上皮細(xì)胞進(jìn)行損傷后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究;原位的激光切割捕獲技術(shù),雖可
【學(xué)位單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2006
【中圖分類】：R574
【部分圖文】：

A）洗脫下的小鼠小腸上皮完整的隱窩－絨毛單位；Bar=100μm（的“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)；200×（A2）剪應(yīng)力作用下分離到的完整的A）倒置顯微鏡下觀察“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)富集純化物；100×（A2結(jié)構(gòu)富集法純化產(chǎn)物。200×B

23圖 1-4：（A）倒置顯微鏡下觀察“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)富集純化物；100×（A2）倒置顯微鏡下觀察“毛蟲”樣隱窩結(jié)構(gòu)富集法純化產(chǎn)物。200×圖 1-5 （A）HE 染色觀察“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)富集純化物，多為脫離固有層的絨毛結(jié)構(gòu)縱切面Bar=100μm（B）HE 染色觀察完整的“毛蟲”樣隱窩結(jié)構(gòu)富集純化物，多為隱窩結(jié)構(gòu)橫切面，混有極少的絨毛細(xì)胞碎片。Bar=50μmA B

圖 1-3 （A）洗脫下的小鼠小腸上皮完整的隱窩－絨毛單位；Bar=100μm（A1）剪應(yīng)力作用下分離到的完整的“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)；200×（A2）剪應(yīng)力作用下分離到的完整的“毛蟲”樣隱窩結(jié)構(gòu)Bar=50μm圖 1-4：（A）倒置顯微鏡下觀察“指套”樣絨毛結(jié)構(gòu)富集純化物；100×（A2）倒置顯微鏡下觀察“毛蟲”樣隱窩結(jié)構(gòu)富集法純化產(chǎn)物。200×A2A B
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本文編號(hào)：2860723