背景急性藥物性肝損傷是臨床上常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一,可導(dǎo)致急性肝衰竭甚至死亡,臨床醫(yī)生需具備早期識(shí)別、早期診斷急性藥物性肝損傷的能力。由于缺乏特征性臨床癥狀、體征及血清學(xué)標(biāo)志物,目前,急性藥物性肝損傷診斷主要使用排除法,在出現(xiàn)肝損傷癥狀體征肝生化異常的基礎(chǔ)上,排除病毒性肝炎、膽道梗阻等,方可能診斷急性藥物性肝損傷。國(guó)際上已出現(xiàn)多種用于輔助診斷急性藥物性肝損傷的方法,其中,RUCAM(Roussel Uclaf Causality Assessment Method)量化評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用最廣泛,有必要收集藥物相關(guān)性肝損傷,采用RUCAM評(píng)分,評(píng)價(jià)可疑用藥與急性肝損傷關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,增加診斷準(zhǔn)確性。導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物種類(lèi)眾多,除常見(jiàn)的抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等,近幾年,中草藥所致的急性肝損傷也越來(lái)越常見(jiàn),這其中,中藥土三七所致的急性肝損傷-肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)具有特殊性,臨床上,HSOS多表現(xiàn)為肝大、體重增加、黃疸,其肝臟淤血明顯。病理組織學(xué)上可見(jiàn)肝竇明顯淤血擴(kuò)張。目前,HSOS具體發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,因此有必要建立HSOS動(dòng)物模型,探討HSOS相關(guān)發(fā)病機(jī)制。目的1.調(diào)查我院近5年急性藥物性肝損傷住院病例,判斷肝損傷類(lèi)型,評(píng)價(jià)可疑藥物與急性肝損傷關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。計(jì)算中草藥占可疑用藥比例,分析其中土三七相關(guān)HSOS一般情況及預(yù)后,為臨床醫(yī)師提供參考;2.建立大鼠HSOS模型,觀察HSOS動(dòng)態(tài)組織學(xué)變化及超微結(jié)構(gòu)改變,探討基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)在HSOS發(fā)病機(jī)制中的作用。方法1.回顧性收集我院近5年急性藥物性肝損傷病例,記錄患者一般情況、癥狀體征、可疑用藥及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,采用RUCAM評(píng)分對(duì)肝損傷類(lèi)型分類(lèi),評(píng)估可疑用藥與急性肝損傷關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。對(duì)可疑用藥進(jìn)行分類(lèi),計(jì)算所占比例。記錄土三七相關(guān)HSOS病例的用藥原因及方式,分析預(yù)后情況;2.32只SD雄性大鼠隨機(jī)分為2組,正常對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組采用野百合堿(monocrotaline,MCT)單次灌胃制備HSOS模型。于灌胃后第1、2、4天處死大鼠。對(duì)照組采用等量二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)單次灌胃,于灌胃后第4天處死,動(dòng)態(tài)觀察HSOS病理變化和超微結(jié)構(gòu)變化。免疫組織化學(xué)方法和real-time PCR檢測(cè)大鼠HSOS早期肝組織MMP-9、TIMP-1蛋白和m RNA表達(dá)情況。結(jié)果1.共收集453例急性藥物性肝損傷病例,其中肝細(xì)胞型312例(68.9%),膽汁淤積型59例(13.0%),混合型82例(18.1%);RUCAM評(píng)分大于8分(非常可能)53例(11.7%),6~8分(很可能)249例(55.0%),3~5分(可能)117例(25.8%),1~2分(不大可能)30例(6.6%),小于1分(無(wú)關(guān))4例(0.9%)。在導(dǎo)致急性肝損傷的可疑用藥中,中草藥最多,占49.7%,其中土三七相關(guān)HSOS 43例。在這43例HSOS中,因骨關(guān)節(jié)病及外傷服用土三七者9例,13例使用土三七泡酒。土三七相關(guān)HSOS病人住院轉(zhuǎn)歸中,治愈或好轉(zhuǎn)72.1%(31/43),病死率11.6%(5/43),未好轉(zhuǎn)或惡化16.3%(7/43)。土三七相關(guān)HSOS是值得特別關(guān)注的藥物性肝病。2.在MCT致HSOS的實(shí)驗(yàn)研究中,與正常對(duì)照組比較,MCT灌胃后第1天處死大鼠超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)肝竇內(nèi)皮線性結(jié)構(gòu)不完整,第2天出現(xiàn)肝竇淤血擴(kuò)張,中央靜脈內(nèi)皮損傷等病理變化,第4天,肝竇淤血加重。與正常對(duì)照組比較,MCT灌胃后第1天肝臟MMP-9蛋白及m RNA表達(dá)增加(P0.05),TIMP-1蛋白及m RNA無(wú)明顯變化,第2天MMP-9蛋白及m RNA表達(dá)增加(P0.05),TIMP-1蛋白及m RNA表達(dá)增加(P0.01)。結(jié)論1.我院急性藥物性肝損傷病例中,肝細(xì)胞型損傷最多見(jiàn)。RUCAM評(píng)分有助于臨床協(xié)助評(píng)價(jià)可疑藥物與肝損傷的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。中草藥致急性肝損傷比例有所增加,其中土三七相關(guān)HSOS值得關(guān)注。2.MCT可建立HSOS的動(dòng)物模型,其HSOS以肝竇內(nèi)皮損傷為最初組織學(xué)變化。細(xì)胞外基質(zhì)降解,導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷,肝竇完整性破壞,肝竇淤血擴(kuò)張進(jìn)而發(fā)展成為臨床HSOS。MMP-9、TIMP—1參與HSOS中細(xì)胞外基質(zhì)的降解。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R575
【文章目錄】：
中英文縮略詞表
中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 急性藥物性肝損傷臨床調(diào)研
    1 材料與方法
        1.1 研究對(duì)象
        1.2 肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)及急性藥物性肝損傷評(píng)分
        1.3 可疑用藥與急性肝損傷關(guān)聯(lián)程度的評(píng)價(jià)
        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
    2 結(jié)果
        2.1 病例篩選和臨床資料分析
        2.2 急性藥物性肝損傷的分型和RUCAM量化評(píng)分結(jié)果
        2.3 急性藥物性肝損傷可疑用藥分類(lèi)情況
        2.4 急性藥物性肝損傷相關(guān)的中草藥種類(lèi)
        2.5 土三七相關(guān)肝竇阻塞綜合征臨床用藥情況
        2.6 43 例土三七相關(guān) HSOS 病人預(yù)后情況
    3 討論
第二部分 土三七相關(guān)性肝竇阻塞綜合征動(dòng)物模型建立及其機(jī)制研究
    1 材料與法
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器
        1.3 主要試劑及化學(xué)藥物
    2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及模型制備
        2.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)本采集
        2.3 觀測(cè)指標(biāo)及測(cè)定方法
            2.3.1 肝臟大體形態(tài)、組織學(xué)變化和評(píng)分
            2.3.2 肝臟超微結(jié)構(gòu)變化
            2.3.3 免疫組織化學(xué)（過(guò)氧化物酶標(biāo)記的鏈酶卵白素檢測(cè)法，SP法）檢測(cè)肝組織MMP-9、TIMP-1 蛋白表達(dá)
            2.3.4 real-time PCR方法檢測(cè)肝組織MMP-9、TIMP-1 m RNA表達(dá)
        2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
    3 結(jié)果
        3.1 肝臟大體形態(tài)
        3.2 肝臟組織病理學(xué)變化及評(píng)分
        3.3 肝臟超微結(jié)構(gòu)變化
        3.4 大鼠HSOS病變?cè)缙诟谓M織MMP-9 蛋白及m RNA表達(dá)情況
        3.5 大鼠HSOS病變?cè)缙诟谓M織TIMP-1 蛋白和m RNA表達(dá)情況
    4 討論
結(jié)論
主要參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
綜述及主要參考文獻(xiàn)
    主要參考文獻(xiàn)

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 茍小軍;曹健美;侯立新;;土三七誘導(dǎo)肝小靜脈閉塞病大鼠模型研究[J];上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2017年05期

2 ;吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017年,南京)[J];臨床肝膽病雜志;2017年09期

3 ;Expression of MMP-9 in hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by Gynura segetum[J];Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology);2013年01期

4 李奇;趙奎君;;何首烏的肝毒性研究進(jìn)展[J];國(guó)際中醫(yī)中藥雜志;2012年08期

5 朱柏任;濮社班;徐德然;周紅華;;菊三七屬植物化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展[J];中國(guó)野生植物資源;2012年04期

6 張瑞晨;張超;孫震曉;鄧巧虹;;何首烏不同分離部位對(duì)人正常肝L02細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞的殺傷作用[J];中國(guó)中藥雜志;2012年12期

7 宋宇;禹錚;樊艷華;姚樹(shù)坤;王泰齡;;土三七水煎劑所致肝小靜脈閉塞病大鼠模型的建立[J];臨床肝膽病雜志;2011年08期

8 宋宇;樊艷華;;土三七所致肝小靜脈閉塞病102例臨床分析[J];臨床肝膽病雜志;2011年05期

9 ;Reliable experimental model of hepatic veno-occlusive disease caused by monocrotaline[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2008年04期

10 許建明;;急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J];中華消化雜志;2007年11期

本文編號(hào)：2836936