發(fā)布時間：2020-09-11 15:08

　　 第一章CPA1突變在中國漢族特發(fā)性慢性胰腺炎中的分布及其作用機制研究研究背景與目的:慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是胰腺器官的慢性炎癥性疾病,最終導致胰腺不可逆的形態(tài)學改變和內外分泌功能的進行性損壞。過度飲酒是CP的首要病因,其次為分析遺傳因素前尚未發(fā)現(xiàn)明確病因的特發(fā)性CP。2013年,《自然(遺傳)》期刊報道,來自德國的一項研究首次發(fā)現(xiàn)編碼羧肽酶A1的CPA1(carboxypeptidase A1,CPA1)功能受損性突變與CP相關。功能分析結果顯示,致病性CPA1錯義突變的致病機制為突變導致羧肽酶A1蛋白在內質網(wǎng)內錯誤折疊,誘發(fā)內質網(wǎng)應激,大量酶蛋白被破壞后分泌減少,進而發(fā)生胰腺炎。之后在日本的小樣本研究和波蘭、匈牙利的家系研究中均發(fā)現(xiàn)CP患者攜帶CPA1突變。然而,由于單核苷酸多態(tài)性在不同種族間具有較大差異,為證實某基因與疾病的發(fā)生發(fā)展相關,通常需要在另一種族中再次進行檢測。此外,并非所有測序發(fā)現(xiàn)的CPA1突變都參與CP的致病過程,每個突變都需要經(jīng)過功能學實驗才能證實是否為致病突變。為明確CPA1突變在我國人群中的分布情況,本部分研究通過靶向測序對中國漢族特發(fā)性CP患者和健康對照人群中的CPA1基因進行檢測;為明確新發(fā)突變對CP的作用情況,通過功能學實驗闡明各新發(fā)突變致病與否及其致病機制。研究方法:1、獲取1436例中國漢族特發(fā)性CP患者和1580例健康對照人群全血DNA,使用二代測序對CPA1外顯子區(qū)域以及外顯子/內含子交界處序列的突變情況進行初步鑒定,并使用一代測序進行驗證,明確新發(fā)突變。2、以pcDNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術插入CPA1 cDNA序列,構建野生型CPA1 cDNA質粒。3、將新發(fā)突變通過定點突變導入野生型CPA1 cDNA質粒中,構建突變質粒。4、將質粒轉染至HEK293T細胞,48小時后,提取細胞中總RNA,并逆轉錄為cDNA,使用常規(guī)PCR明確轉錄本序列,使用實時定量PCR比較突變型與野生型質粒的轉錄表達水平。5、通過實時定量PCR技術,比較突變型與野生型質粒內質網(wǎng)應激標志物Bip(HSPA5)和XBP1表達差異,明確突變質粒是否誘發(fā)內質網(wǎng)應激。6、通過蛋白免疫印跡實驗,比較突變型與野生型質粒蛋白表達水平,明確突變質粒對蛋白表達量的影響。研究結果:1、在中國漢族特發(fā)性CP患者和健康對照人群中共檢測出26種雜合子罕見錯義突變,新發(fā)突變8種,其中特發(fā)性CP患者攜帶7種,分別為c.118AC、c.344AG、c.446GT、c.542GA、c.661AG、c.693CG、c.1213CG。2、成功構建野生型CPA1 cDNA質粒,成功構建攜帶新發(fā)突變的突變質粒。3、野生型CPA1 cDNA質粒表達正常轉錄本,突變質粒表達含突變位點的轉錄本。4、各突變質粒的轉錄本表達量與野生型質粒無明顯差異。5、c.446GT、c.693CG、c.1213CG的Bip(HSPA5)和XBP1表達量明顯升高,其余突變質粒的Bip(HSPA5)和XBP1表達量與野生型質粒無明顯差異,說明c.446GT、c.693CG、c.1213CG誘發(fā)內質網(wǎng)應激,其余突變不誘發(fā)內質網(wǎng)應激。6、c.446GT、c.693CG、c.1213CG的蛋白表達量明顯降低,其余突變質粒的蛋白表達量與野生型質粒無明顯差異,結合上述研究結果,說明c.446GT、c.693CG、c.1213CG因誘發(fā)內質網(wǎng)應激導致大量酶蛋白被破壞后表達減少,與CP致病相關;其余新發(fā)突變c.118AC、c.344AG、c.542GA、c.661AG對CP無致病作用。研究結論:1、中國漢族人群中特發(fā)性慢性胰腺炎患者的遺傳背景與歐洲人群有很大不同,CPA1突變具有明顯的種族特異性。2、在中國漢族人群中檢測出的新發(fā)突變,部分因內質網(wǎng)應激導致大量酶蛋白被破壞后表達減少,參與慢性胰腺炎的致病。第二章CPA1功能缺失型突變在慢性胰腺炎中的作用機制研究研究背景與目的:既往發(fā)現(xiàn)多種基因參與了慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的致病過程,Nemeth等制作了CP相關基因數(shù)據(jù)庫http://www.pancreasgenetics.org/,收錄了PRSS1、PRSS2、SPINK1、CTRC、CPA1五種CP相關基因的信息。目前已發(fā)現(xiàn)CP患者攜帶的CPA1非同義突變包括錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點突變。不同于單個氨基酸改變的錯義突變,功能缺失型突變(即無義突變、移碼突變和剪接位點突變)造成讀碼情況大范圍改變,轉錄出的異常mRNA和翻譯出的異常蛋白與正常相比有很大差異。致病性CPA1突變觸發(fā)胰腺炎的前提是表達足量羧肽酶A1蛋白,蛋白在內質網(wǎng)內錯誤折疊后在細胞內積聚,誘發(fā)內質網(wǎng)應激,大量酶蛋白被破壞后分泌減少,進而發(fā)生胰腺炎。而功能缺失型突變表達的異常mRNA可能會誘導無義介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay,NMD),清除此類異常mRNA,防止翻譯出大量結構和功能異常的蛋白。因此,我們推測CPA1功能缺失型突變由于NMD從而導致mRNA和蛋白產(chǎn)量顯著減少,不足以誘發(fā)內質網(wǎng)應激,與CP的致病作用無關。為明確CPA1功能缺失型突變在CP中的作用,本部分研究通過CP相關基因數(shù)據(jù)庫篩選出此類突變,并通過功能學實驗和生物信息學預測軟件探討突變致病與否及其機制。研究方法:1、在CP相關基因數(shù)據(jù)庫中檢索CPA1功能缺失型突變。2、以pc DNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術插入CPA1全長基因序列和c DNA序列,構建野生型CPA1全長基因質粒和c DNA質粒;以p ET01為載體,使用In-Fusion克隆技術插入CPA1外顯子3及其鄰近序列和外顯子9及其鄰近序列,構建野生型CPA1 minigene質粒。3、將無義突變通過定點突變導入野生型CPA1 c DNA質粒中,將剪接位點突變通過定點突變導入野生型CPA1 minigene質粒中,構建突變質粒。4、將質粒轉染至HEK293T細胞,48小時后,提取細胞中總RNA,并逆轉錄為c DNA,使用常規(guī)PCR明確無義突變質粒和剪接位點突變質粒的轉錄本序列。5、針對無義突變,使用實時定量PCR比較突變型與野生型質粒的轉錄表達水平、突變質粒轉錄本在使用NMD抑制劑放線菌酮前后表達量的差異、突變型與野生型質粒內質網(wǎng)應激標志物Bip(HSPA5)和XBP1表達差異,明確突變質粒是否受NMD作用、是否誘發(fā)內質網(wǎng)應激。6、針對無義突變,通過蛋白免疫印跡實驗,比較突變型與野生型質粒蛋白表達水平,明確突變質粒對蛋白表達量的影響。7、針對剪接位點突變,使用Alamut Visual軟件預測突變對前體mRNA剪接作用的影響。研究結果:1、分析CP相關基因數(shù)據(jù)庫中關于CPA1基因的既往研究后,獲取了CPA1功能缺失型突變,包括無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA和剪接位點突變c.148-1GA、c.1072+1GT、c.1073-2AG。2、成功構建野生型質粒,使用野生型CPA1 c DNA質粒構建c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的突變質粒,使用野生型CPA1 minigene質粒構建c.148-1GA、c.1072+1GT的突變質粒。3、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的質粒表達含突變位點的轉錄本;剪接位點突變c.148-1GA導致轉錄本缺失外顯子3前65 bp序列,c.1072+1GT導致轉錄本外顯子9跳躍。4、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的質粒轉錄本表達量減少,在使用NMD抑制劑放線菌酮后表達量升高,說明突變質粒轉錄本表達受NMD作用而減少;Bip(HSPA5)和XBP1表達量減少,說明突變質粒不誘發(fā)內質網(wǎng)應激。5、無義突變c.79CT、c.357CA、c.954_955del CA的蛋白表達量明顯降低,結合上述研究結果,為轉錄本表達量減少所致,與誘發(fā)內質網(wǎng)應激導致蛋白破壞無關,說明突變對CP無致病作用。6、剪接位點突變c.148-1GA、c.1072+1GT使終止密碼子提前出現(xiàn),推測其轉錄本因NMD作用而表達降低,翻譯產(chǎn)物不足以誘發(fā)內質網(wǎng)應激,與CP的致病作用無關。7、Alamut Visual軟件預測剪接位點突變后失去剪接功能,但不能準確預測突變后新出現(xiàn)的剪接位點。研究結論:1、CPA1功能缺失型突變(包括無義突變和剪接位點突變)的轉錄本表達因無義介導的mRNA降解而減少,翻譯出的異常蛋白含量不足以誘發(fā)內質網(wǎng)應激,與慢性胰腺炎的致病作用無關。2、生物信息學預測軟件尚不能準確預測剪接位點突變后的剪接情況,功能學實驗仍是目前的金標準。第三章剪接供體位點GTGC突變后表達情況及其在慢性胰腺炎相關基因中的應用研究背景與目的:編碼基因的表達需要經(jīng)過轉錄和翻譯兩大過程。轉錄后產(chǎn)生的前體mRNA需要經(jīng)過剪接作用去除內含子,形成成熟mRNA,才可以進行下一步的翻譯。外顯子最后3 nt序列與緊隨其后的U2型內含子前6 nt序列共同組成的U2型剪接供體位點(splice donor site,SDS)9 nt序列相對保守,此序列中位于內含子前兩位的GU(GU為RNA上的序列,對應基因上的序列為GT)對于剪接位點識別和剪接過程具有重要作用。中國漢族慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)患者中攜帶最多的突變?yōu)镾PINK1內含子3上+2位的T突變?yōu)镃(表示為IVS3+2TC或c.194+2TC),此突變?yōu)榧艚游稽c突變,導致SDS上的GT被GC替代(稱為SDS GTGC突變),除發(fā)生異常剪接外,仍然可以通過正常剪接表達野生型轉錄本,保留翻譯出正常蛋白的功能。除CP中的SPINK1外,某些疾病相關基因的SDS GTGC突變后也能表達野生型轉錄本,但此現(xiàn)象在整個人類基因組中的情況至今尚未知曉,目前在CP中關于SDS GTGC突變的研究也僅限于SPINK1的IVS3+2TC,其他CP相關基因(PRSS1、PRSS2、CTRC、CPA1)在發(fā)生此類突變后的轉錄本表達情況尚未報道。發(fā)現(xiàn)CP相關基因SDS GTGC突變后仍能表達野生型轉錄本的突變位點,將有助于準確理解此突變導致的臨床意義,為CP的臨床診療提供巨大幫助。本部分研究通過整合在體數(shù)據(jù)集和體外數(shù)據(jù)集的結果,明確人類基因組中SDS GTGC突變產(chǎn)生野生型轉錄本的情況;通過SDS 9 nt序列分析圖,預測CP相關基因SDS GTGC突變對剪接作用和臨床表型的影響。研究方法:1、檢索人類基因突變數(shù)據(jù)庫專業(yè)版中記錄的致病SDS GTGC突變,將其作為在體數(shù)據(jù)集,得知SDS GTGC突變產(chǎn)生野生型轉錄本的發(fā)生頻率及其表達水平。2、以pc DNA3.1/V5-His TOPO為載體,使用TA克隆技術插入全長基因序列;以pc DNA3.1(+)為載體,使用In-Fusion克隆技術插入全長基因序列,構建野生型全長基因質粒。3、將SDS GTGC突變通過定點突變導入野生型全長基因質粒中,構建突變質粒。4、將質粒轉染至HEK293T細胞,48小時后,提取細胞中總RNA,并逆轉錄為c DNA,使用常規(guī)PCR明確突變質粒的野生型轉錄本表達情況,作為體外數(shù)據(jù)集。5、整合上述兩個數(shù)據(jù)集的結果并繪制SDS 9 nt序列分析圖,預測CP相關基因SDS GTGC突變對剪接作用和臨床表型的影響。研究結果:1、在體數(shù)據(jù)集45個致病SDS GTGC突變中7個(15.6%)表達野生型轉錄本,體外數(shù)據(jù)集103個SDS GTGC突變中19個(18.4%)表達野生型轉錄本。2、體外數(shù)據(jù)集中的功能實驗證實SPINK1 IVS3+2TC可以表達野生型轉錄本而PRSS2的4個SDS GTGC突變均不能表達野生型轉錄本。3、序列分析圖顯示,SDS GTGC突變后能表達野生型轉錄本的SDS 9 nt序列與U1 sn RNA上的5'端序列具有更強的互補性,并存在保守序列ag GUAAG。4、結合序列分析圖的結果,預測CPA1 IVS5+2TC和CTRC IVS2+2TC能表達野生型轉錄本而PRSS1的4個SDS GTGC突變均不能表達野生型轉錄本。研究結論:1、剪接供體位點GT突變成GC后,仍有部分突變能產(chǎn)生野生型轉錄本。2、慢性胰腺炎相關基因剪接供體位點GTGC突變后,部分可以表達野生型轉錄本,保留產(chǎn)生正常蛋白的功能,其臨床癥狀較輕,預后較好。
【學位單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R576
【部分圖文】：

圖 1-1 突變質粒轉錄本相對表達量變質粒內質網(wǎng)應激標志物表達情況量 PCR，比較新發(fā)突變質粒內質網(wǎng)應激標志物表表達量之間的差異。以野生型質粒內質網(wǎng)應激標，c.118A>C、c.344A>G、c.446G>T、c.542G>A、c.6613C>G 突變質粒的內質網(wǎng)應激標志物 Bip（HSPA55%、103.70%±21.26%、214.99%±49.67%、108.03%0%±35.23%、267.21%±37.96%、263.39%±17.39對表達量分別為 108.46%±19.70%、109.99%±2±18.75%、105.86%±36.66%、144.11%±46.57%、，如圖 1-2 所示。除陽性對照 c.768C>G 外，c.446p（HSPA5）和 XBP1 表達量明顯升高，其余突變質粒野生型質粒無明顯差異。

圖 1-1 突變質粒轉錄本相對表達量（五）新發(fā)突變質粒內質網(wǎng)應激標志物表達情況通過實時定量 PCR，比較新發(fā)突變質粒內質網(wǎng)應激標志物表達量與野生型質粒內質網(wǎng)應激標志物表達量之間的差異。以野生型質粒內質網(wǎng)應激標志物表達量為參照（設定值為 100），c.118A>C、c.344A>G、c.446G>T、c.542G>A、c.661A>G、c.693C>G、c.768C>G、c.1213C>G 突變質粒的內質網(wǎng)應激標志物 Bip（HSPA5）相對表達量分別為 96.43%±32.65%、103.70%±21.26%、214.99%±49.67%、108.03%±34.93%、115.6±26.55%、178.00%±35.23%、267.21%±37.96%、263.39%±17.39%；另一內質網(wǎng)應激標志物 XBP1 相對表達量分別為 108.46%±19.70%、109.99%±20.77%、228.10%±53.09%、101.47%±18.75%、105.86%±36.66%、144.11%±46.57%、220.38%±15.54%227.07%±31.53%，如圖 1-2 所示。除陽性對照 c.768C>G 外，c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G 的 Bip（HSPA5）和 XBP1 表達量明顯升高，其余突變質粒的 Bip（HSPA5）和 XBP1 表達量與野生型質粒無明顯差異。

（六）新發(fā)突變質粒蛋白表達情況通過蛋白免疫印跡實驗，比較新發(fā)突變質粒蛋白表達量與野生型質粒蛋白表達量之間的差異，如圖1-3所示，除陽性對照c.768C>G外，c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G的蛋白表達量明顯降低，其余突變質粒的蛋白表達量與野生型質粒無明顯差異。圖 1-3 突變質粒蛋白表達量（七）明確新發(fā)突變質粒的突變類型通過上述實驗，明確了表 1-1 中 ICP 患者攜帶的 7 種新發(fā)突變致病與否及其致病機制：c.118A>C、c.344A>G、c.542G>A、c.661A>G 不致病；c.446G>T、c.693C>G、c.1213C>G 因內質網(wǎng)應激導致蛋白表達降低，與 CP 發(fā)病相關，詳見表 1-3。表 1-3 中國漢族特發(fā)性慢性胰腺炎患者新發(fā)突變致病情況外顯子 堿基改變 氨基酸改變 ICP 患者數(shù) 對照人群數(shù) 致病情況2 c.[118A>C];[=] p.Lys40Gln 1 0 不致病3 c

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