【摘要】： 1.研究背景: 慢性乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染可引起各種類型的肝臟病變,最終可逐漸進展為終末期肝病:失代償性肝病和肝細胞癌。代償性肝硬化與失代償性肝硬化預后有明顯差別,前者5年病死率近20%,10年累積生存率70%,而失代償性肝硬化5年生存率僅約半數,有報道甚至只有35%。核營(酸)類似藥物在用于乙肝相關的慢性肝病抗病毒治療使乙肝肝硬化逆轉成為可能,及時發(fā)現代償性肝硬化并采取有效抗病毒治療,對提高慢性肝炎病人生存質量有重要的現實意義。 肝活檢能準確反映慢性肝炎組織病變和纖維化程度,迄今仍被視為診斷代償性肝硬化的“金標準”,但肝活檢為有創(chuàng)性檢查,同時肝活檢診斷肝硬化不可避免存在因取樣誤差而導致一定程度假陰性率。此外,病理學診斷存在不盡一致的現象。近年,隨著核苷類藥物抗病毒治療對肝纖維化的逆轉作用日益顯著,迫切需要尋求具有可重復性、適應臨床需要的無創(chuàng)性肝硬化診斷方法,以減少肝活檢操作。 迄今已有肝纖維化指標透明質酸及其它多指標聯合診斷模型研究用于代償性肝硬化診斷,這些模型包括PAG指數、Forns指數、APRI指數、FibroTest以及DS評分等系統(tǒng)。然而,上述模型的提出多數基于診斷慢性丙型肝炎(ChronicHepatitis C,CHC)或酒精性肝病肝纖維化而提出,較少涉及CHB應用。CHB發(fā)病機制及病理學特點與CHC有本質區(qū)別,對肝纖維化的診斷以區(qū)別顯著肝纖維化或肝硬化為主要研究目標,基于CHC、酒精性肝病而提出的診斷模型是否適用于CHB仍有待進一步研究確認。此外,近年歐洲、日本興起的FibroScan在肝纖維化中的應用研究為CHB肝纖維化診斷提供了另一選擇。 本研究目的在于結合現有研究成果,充分利用研究者所在單位大量肝活檢病例優(yōu)勢,基于CHB治療需要而構建無創(chuàng)診斷代償性肝硬化模型,應用這些無創(chuàng)診斷模型可使大多數慢性乙肝病人明確是否存在肝硬化狀態(tài)而避免不必要肝活檢,而少數未能明確肝硬化狀態(tài)的病人仍需肝活檢檢查。 2.病人與方法: 表1納入研究的1051例慢性乙型肝炎病人檢驗、檢查情況 1051例來自本院傳染病科1998年8月至今的CHB病人納入研究,所有病人均接受肝活檢,按Child-Turcotte-Pugh評分系統(tǒng)確定為肝功能A級,血清乙肝表面抗原陽性6個月以上,并排除其它肝炎病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病、代謝性肝病及血液系統(tǒng)和膽道疾病。檢驗、檢查指標包括:1)肝炎常規(guī)血液指標:白細胞、血小板、血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、AST/ALT比值、白蛋白、球蛋白、蛋白A/G比值、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、膽堿酯酶、凝血酶原時間和甲胎蛋白;2)肝纖維化血清指標(放射免疫法測定):透明質酸、層粘蛋白、Ⅳ型膠原及Ⅲ型前膠原;3)空腹超聲波檢查指標:肝臟包膜光滑度、肝實質回聲均勻度、肝內血管走行、膽囊壁狀態(tài)、脾臟厚度及肋下長度、門靜脈主干內徑;4)瞬時彈性波(FibroScan(R))掃描。具體檢驗、檢查指標實施時間段見表1. 肝活檢采用經皮肝臟穿刺活組織檢查術(1秒法),要求組織長度1cm以上,包含5個或以上完整匯管區(qū),炎癥分級參照2000年《病毒性肝炎防治方案》,按“METAVIR評分系統(tǒng)”確定肝組織纖維化分期診斷。 肝纖維化指標與肝纖維化分期相關性應用Spearman等級相關分析及偏相關分析;計量資料以均數±標準差表示,計量資料均數比較采用t檢驗或方差分析(兩兩比較采用LSD或Dunnett T3法);等級資料或符號資料比較采用非參數統(tǒng)計H檢驗(Kruskal-Wallis Test)或U檢驗(Mann-Whitney Test);多指標模型采用Logistic逐步回歸分析;統(tǒng)計學顯著性確定為雙側檢驗、P值低于0.05為差異顯著性;所有統(tǒng)計分析采用SPSS15.0軟件。 3.研究結果: 3.1肝纖維化血清指標透明質酸與肝炎常規(guī)血液指標 肝纖維化分期與透明質酸、Ⅲ型前膠原、層粘蛋白等級相關系數分別為0.596、0.357及0.264(P值均為0.000),與Ⅳ型膠原相關性無統(tǒng)計學意義,偏相關分析控制炎癥、纖維化影響后,透明質酸與纖維化分期相關(r=0.298,P=0.000),Ⅲ型前膠原與炎癥分級有關(r=0.212,P=0.000)。方差分析提示肝硬化病人透明質酸水平高于纖維化分期F3(P=0.000),其他指標均無統(tǒng)計學意義。上述指標的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.846、0.646、0.513(P=0.793)及0.705。Logistic回歸分析只有透明質酸參與模型組成,臨界值120ug/L診斷肝硬化的靈敏度83.3%,特異度71%;臨界值94ug/L的陰性預測值(NPV)93.7%,220ug/L的陽性預測值(PPV)77.8%,輕度纖維化病人8.3%,聯合應用排除、確定臨界值,透明質酸可望使68%病人免于肝活檢。 肝硬化及非肝硬化病人有統(tǒng)計學差異的常規(guī)血液指標包括年齡、血小板、血清AST/ALT、血清蛋白、直接膽紅素、凝血酶原時間,Logistic回歸分析提出血小板與透明質酸聯合診斷肝硬化,AUC 0.888,模型指數-1.76的肝硬化NPV 98%,-0.12的肝硬化PPV 74.4%,輕度纖維化5.1%,聯合應用上述兩個指數臨界值可使約73%病人免除肝活檢。 3.2肝炎常規(guī)血液指標與超聲波評分 偏相關分析控制炎癥影響后,血小板、AST/ALT比值、白蛋白、膽紅素、膽汁酸、凝血酶原時間、白細胞等指標與肝纖維化分期相關性有統(tǒng)計學意義,其偏相關系數依次降低(r值0.292-0.109);除堿性磷酸酶外,肝硬化及非肝硬化病人常見血液指標均有統(tǒng)計學差異,單一指標診斷肝硬化的AUC均超過0.5,淘汰缺失資料超過20%的膽汁酸、膽堿酯酶、甲胎蛋白,Logistic回歸分析提出血小板、膽紅素、蛋白A/G參與診斷模型組合,模型擬合度檢驗P值0.921,診斷AUC 0.876,模型指數-1.83的肝硬化NPV 97.0%;0.40的肝硬化PPV 76%,輕度纖維化僅2%,聯合應用上述兩個指數臨界值,模型可使超過60%病人免除肝活檢。 在超聲波檢查中,不同肝纖維化分期的肝實質、肝內血管形態(tài)、脾臟大小、膽囊壁形態(tài)超聲波評分均有統(tǒng)計學差異,上述四項指標的積分與肝纖維化分期的等級相關系數達到0.461,而肝包膜表現及門靜脈主干內徑則無差異。應用超聲波積分診斷肝硬化的AUC 0.793。正常超聲波表現的肝硬化NPV 93.7%,評分9分的肝硬化PPV 76%,輕度纖維化僅13.6%,聯合應用排除、診斷臨界值,50%病人可免除肝活檢。 聯合血液指標與超聲波診斷肝硬化,提示病人年齡、PLT、超聲波評分、膽紅素、白蛋白參與診斷模型組合,模型擬合度檢驗P值0.854,模型指數與肝纖維化等級相關系數達到0.637,診斷肝硬化AUC 0.907,模型指數-2.18肝硬化NPV 97.4%,0.24的肝硬化PPV84.3%,輕度纖維化僅2.9%,聯合應用排除、診斷臨界值,70%病人免除肝活檢。驗證組具有類似排除診斷能力,但確定診斷能力下降。 3.3 FibroScan(FS)與肝炎常規(guī)血液指標、超聲波評分 FS彈性值與肝組織炎癥的等級相關系數及偏相關系數分別為0.689(P=0.000)及0.127(P=0.080),與纖維化分期的等級相關系數及偏相關系數分別為0.702(P=0.000)及0.374(P=0.000),表明FS彈性值主要與肝纖維化分期有關。不同肝纖維化分期之間的FS彈性值均有統(tǒng)計學差異,應用FS診斷肝硬化的AUC達到0.911,彈性值13.5KPa可取得最大診斷靈敏度與特異度之和,且NPV達到97.1%,非肝硬化檢出率84.2%,彈性值21.8KPa診斷肝硬化PPV66.7%,誤診病例輕度纖維化病人接近0;兩者可使85%病人免除肝活檢,并可使78%病人得到正確診斷。 Logistic回歸分析表明肝炎常規(guī)檢驗指標中只有血小板聯合FS彈性值診斷肝硬化,模型擬合度檢驗P值0.756,診斷肝硬化AUC 0.912,對應FS診斷AUC0.913,其肝活檢免除率80%,正確診斷率72.8%,均低于單一FS彈性值診斷;當加入肝纖維化指標血清透明質酸參與Logistic回歸分析后,診斷模型只有FS單一指標。 4.討論與結論: 目前慢性乙型肝炎臨床常見輔助檢查指標中大多數指標與肝纖維化分期有一定程度相關性。這些指標包括:1.病人年齡;2.血清透明質酸、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原;3.血液白細胞、血小板、AST、AST/ALT比值、白蛋白、球蛋白、蛋白A/G比值、膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、凝血酶原時間;4.超聲波檢查指標及FS彈性值。 上述指標中最終參與模型構建的指標包括病人年齡、血小板、透明質酸、膽紅素、白蛋白、蛋白A/G、肝膽脾超聲波指標(包括肝包膜、肝實質回聲、肝內血管形態(tài)、膽囊炎癥及脾臟大小)及FS彈性值,而血小板更是參與所有多指標模型構建。這些指標參與代償性乙肝肝硬化診斷模型的構建有其合理性:1.病人年齡體現慢性肝病病程積累,是肝炎活動導致肝纖維化進展的時間體現;2.血小板減少反映了慢性肝臟破壞、纖維化形成造成門脈系統(tǒng)壓力的升高,從而促進脾臟腫大,同時也源于乙肝病毒慢性感染對骨髓造血功能的抑制作用;3.血清白蛋白及膽紅素均為肝功能Child-Turcotte-Pugh等級評價指標,前者反映肝臟合成功能,其減少提示肝功能狀態(tài)下降,后者升高反映肝臟合成、排泄功能受損,都是肝臟受損、纖維化進展的體現;而蛋白A/G降低所體現的白蛋白相對減少與球蛋白升高更直接反映肝臟合成功能下降、炎癥活躍程度增加;4.肝膽脾超聲波檢查改變是肝纖維化發(fā)展的直接后果;5.透明質酸作為肝纖維化血清指標應用由來已久;6.超聲瞬時彈性(FS)掃描通過測定組織彈性而推測肝纖維化的存在,FS彈性值越高,肝纖維化程度越重。 Logistic回歸分析最終構建以下診斷代償性乙肝肝硬化模型:血液指標組合(包括血小板、膽紅素及蛋白A/G比值)、血液多指標聯合超聲波系統(tǒng)(包括年齡、超聲波評分、血小板、膽紅素、白蛋白)、血小板聯合透明質酸、血小板聯合FS彈性值。構建這些診斷模型的臨床意義在于:應用排除、確定診斷臨界值明確大多數病人有無肝硬化存在而避免不必要肝活檢,少數未能明確肝硬化狀態(tài)的病人仍需借助肝活檢診斷。 表2不同診斷模犁診斷代償性乙肝肝硬化診斷價值比較 血液指標、透明質酸聯合血小板、血液指標聯合超聲波評分及FS彈性值、FS彈性值聯合血小板五種模型排除肝硬化的陰性預測值等于或高于97%,確定肝硬化診斷的病人中輕度纖維化比例低于5%,誤診病人主要為纖維化F3期病人,具有肝硬化發(fā)展趨勢,因而可忽略(表2)。此外,FS彈性值聯合血小板模型誤診病人中無輕度纖維化病例,其準確性更高。聯合應用排除診斷及確定診斷臨界值,五種模型的肝活檢免除率分別為61.3%、73%、71.5%、84.4%、79.3%,提示FS彈性值單指標或聯合血小板模型在代償性乙肝肝硬化無創(chuàng)診斷中具有最好的應用前景;在缺乏FibroScan~(R)情況下,透明質酸聯合血小板、血液指標聯合超聲波仍將發(fā)揮重要作用。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R575.2;R512.62
【圖文】：

子卜二0.001;##:產:0.009(vs2.2血清透明質酸、層粘蛋白、Roe曲線(圖1一l)顯示，Aue膠原，層粘蛋白無診斷能力(表50%與非肝硬化組完全無重疊(圖型膠原及111型前膠原診斷CHBRC以透明質酸最大，其次為W型膠原及111型前l(fā)一3)，箱式圖提示肝硬化組血清透明質酸中間1一2)，提示其良好診斷能力。，‘，一曰V FFnl透質酸明靈。‘乒尸 ggggg會 會 會心 心 心腸 腸腸，， ){{{敏度肝硬化非肝硬化 060舊l一特異度圖1一1肝纖維化指標診斷代償性乙肝肝硬化受試者工作特征曲線

肝硬化1一特異度圖3一1不同肝纖維化分期肝膽脾超聲波評圖3一2肝硬化指數(血液指標聯合超聲波)分箱式圖。箱體包含中間50%病人，箱低、與肝硬化血液指數比較診斷代償性乙肝肝箱頂為第25、75百分位。硬化受試者工作特征曲線比較，曲線下面積分別為0.908、0.877，肝硬化指數一0.55最接近左上角，適合作為診斷臨界值2.5超聲波評分聯合血液指標診斷代償性乙肝肝硬化表34超聲波評分聯合血液指標診斷代償性乙肝肝硬化模型指標指標系數標準誤檢驗值P值ExP(B)年齡 0.0410.0148.3800.0041.042血小板一 0.0220.00428.5490.0000.978超聲波評分 0.7590.12239.0560.0002.137膽紅素 0.0560.01611.8050.0011.057白蛋白一 0.1220.02819.1040.0000.885選取AUC超過0.65的9項指標(包括年齡、白細胞、血小板、轉氨酶比值、白蛋白、蛋白刀G、膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時間)(表2一2)聯合超聲波評分進行Logistic逐步回歸分析，結果提示病人年齡、PLT、超聲波評分、TB、白蛋白參與診斷模型組合(表3一4)，模型檢驗xZ=322.101，P=o.000

箱頂為第25、75百分位，中線代表中位數。1一特異度圖4一 2Fibroscan彈性值診斷代償性乙肝肝硬化受試者工作特征曲線，曲線下面積o.gn，彈性值13.SKPa適合作為診斷臨界值肝纖維化FI、FZ、F3及F4的FS 7.7士4.13、13.4士8.17及19.8士10.57彈性值差別有統(tǒng)計學意義彈性值(中位數士標準差)分別為6.3士 1.47·方差分析表明不同肝纖維化分期之間的Fibrosean(總體F=54.794，介0.000;F4vsF3:介0.015，

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