【摘要】：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見(jiàn)的慢性肝病之一,也是進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌的重要病因。脂代謝紊亂和炎癥反應(yīng)為NAFLD形成的基礎(chǔ)病理改變,但具體機(jī)制尚未完全闡明。本研究圍繞固有免疫系統(tǒng)的跨膜蛋白173(transmembrane protein 173,TMEM173,又稱stimulator of interferon genes,STING),探討其在NAFLD形成過(guò)程中的作用及機(jī)制。STING接收細(xì)胞質(zhì)DNA信號(hào),激活I(lǐng)型干擾素通路調(diào)節(jié)免疫,參與炎癥反應(yīng)、腫瘤等生理病理過(guò)程,目前對(duì)于STING及其下游通路在代謝性疾病(如NAFLD)中的研究報(bào)道較少。本研究首先確認(rèn)了STING信號(hào)通路在飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD模型中激活上調(diào):NAFLD模型糖代謝紊亂、肝臟脂質(zhì)沉積,且肝臟的STING表達(dá)及其下游通路明顯激活。進(jìn)一步通過(guò)STING缺陷小鼠(STING~(gt))模型,證實(shí)STING參與NAFLD形成:STING~(gt)保護(hù)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖、糖代謝紊亂、肝臟脂質(zhì)沉積及肝臟炎癥。機(jī)制研究闡明,STING促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞炎癥及脂質(zhì)沉積:STING缺陷的巨噬細(xì)胞減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉積;DMXAA(STING激活劑)處理的巨噬細(xì)胞的上清液與原代肝細(xì)胞共培養(yǎng),增加肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉積;STING促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促炎型巨噬細(xì)胞類型M1型分化。本研究發(fā)現(xiàn)STING信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞炎癥及脂質(zhì)沉積,參與NAFLD形成過(guò)程,為NAFLD的機(jī)制研究提供了原創(chuàng)性數(shù)據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575.5
【圖文】：

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文hosphate adenosine monophosphate，cGAMP），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的 STING 識(shí)別并AMP 后活化，活化的 STING 募集 TANK 結(jié)合激酶 1（TANK-binding kinase）促進(jìn)其磷酸化激活，TBK1 然后將信號(hào)傳遞到干擾素調(diào)控因子 3（Itory factor 3，IRF3），磷酸化活化的 IRF3 入核，促進(jìn) 1 型干擾素基因的表達(dá)揮抗病毒的功能[16, 17]。此外，活化的 STING 也能通過(guò)激活 NF B 信號(hào)通路噬細(xì)胞分泌炎癥因子，調(diào)控炎癥反應(yīng)（圖 1.0）[18]。

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文（4）原代肝細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn) 2：取 6 板的培養(yǎng)第二天的原代肝細(xì)胞，在 小時(shí)更換新鮮培養(yǎng)基（分組如圖 1.2）。分別予以 BMDM 細(xì)胞上清（cium，CM）與 1:1 比例與新鮮培養(yǎng)基混合后加入原代肝細(xì)胞中，共培養(yǎng) 4質(zhì)實(shí)驗(yàn)：收細(xì)胞前予以 LPS (100 ng/mL)干預(yù) 30 min 后收集蛋白分析相關(guān)。RNA 實(shí)驗(yàn)：收細(xì)胞前予以 LPS (20 ng/mL)干預(yù) 6 h 后收集 RNA 分析相達(dá)。

圖 2.1 高脂組（HFD）和低脂組（LFD）小鼠攝食量觀測(cè)Figure 2.1 Food intake changes of HFD and LFD feeding mice, n = 10  1圖 2.2 高脂組（HFD）和低脂組（LFD）小鼠體重檢測(cè)，F(xiàn)igure 2.2 Body weight changes of HFD and LFD feeding micen = 10  12，*P<.05，**P<.01，高脂組的體重與低脂組比

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本文編號(hào)：2751889