【摘要】：肝纖維化發(fā)病率高、危害性大、缺乏有效治療方法。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,而TGF-β是最關(guān)鍵的誘導(dǎo)因子。Sorafenib(中文名稱“索拉非尼”)作為第一個(gè)口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑,已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多種晚期腫瘤的臨床治療。Sorafenib除了具有良好的抗癌效果之外,還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上被證明具有拮抗TGF-β信號(hào)、EMT和肝纖維化的功能。然而,它本身存在諸多藥物不良反應(yīng)且價(jià)格高昂,限制其用于治療其它疾病上的可行性。我們的研究希望篩選尋找高效、低毒的sorafenib類似物,為未來(lái)研發(fā)抗纖維化新藥物提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。首先,我們對(duì)sorafenib的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,發(fā)現(xiàn)sorafenib的激酶結(jié)合位點(diǎn)被破壞后仍能繼續(xù)抑制TGF-β信號(hào)的作用;隨后縮減sorafenib的化學(xué)結(jié)構(gòu),最終發(fā)現(xiàn)雙苯基脲結(jié)構(gòu)能顯著抑制TGF-β信號(hào)表達(dá)。在FDA批準(zhǔn)藥物中發(fā)現(xiàn)triclocarban含有此藥效團(tuán)結(jié)構(gòu),進(jìn)而證明triclocarban能夠顯著抑制TGF-β信號(hào)通路的活性,并具有劑量依懶性。在細(xì)胞模型中,我們觀察發(fā)現(xiàn)triclocarban可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的AML12細(xì)胞EMT和凋亡現(xiàn)象。Triclocarban能夠顯著上調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin并下調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記基因fibronectin,有效降低TGF-β1及EMT轉(zhuǎn)錄因子Snail、ZEB1、ZEB2基因的表達(dá)。此外,triclocarban抑制LX-2星狀細(xì)胞活化,顯著降低TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ、TIMP1等纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。在CCl_4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中,我們探索triclocarban治療肝纖維化的可行性和有效性。Triclocarban給藥能顯著降低肝臟臟器系數(shù)及抑制血清中ALT和AST的活力。同時(shí),HE和天狼腥紅染色顯示triclocarban給藥顯著減少小鼠肝臟組織的膠原沉積,且α-SMA表達(dá)下調(diào)。綜上,我們通過(guò)細(xì)胞模型與動(dòng)物模型研究,證明triclocarban能有效改善小鼠肝纖維化進(jìn)程,可以作為未來(lái)潛在的抗纖維化候選藥物。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575.2
【圖文】：

上海交通大學(xué)工程碩士學(xué)位論文[8]。如果肝纖維化沒(méi)有得到及時(shí)的治療，致病因素長(zhǎng)期不能去除，隨著時(shí)間的推移極有可能惡化成肝硬化和肝癌[8]。然而在多種慢性肝病患者和動(dòng)物模型中證實(shí)肝纖維化是可逆的，對(duì)肝損傷和慢性肝病患者采取及時(shí)的正對(duì)性治療具有緩解肝損傷及炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用。

EMT的分類[27]

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 郭悅承;陸倫根;;單核細(xì)胞趨化蛋白-1及其受體在肝纖維化進(jìn)程中的作用[J];臨床肝膽病雜志;2019年12期

2 王燕;馬燕;吳琦琦;莊小芳;王曉波;王曉忠;;非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展性肝纖維化危險(xiǎn)因素分析[J];胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志;2019年01期

3 嚴(yán)何;;肝纖維化的機(jī)制及研究進(jìn)展[J];基層醫(yī)學(xué)論壇;2019年16期

4 楊鐵戈;梁爽;周波;;中藥治療肝纖維化研究進(jìn)展[J];中國(guó)民族民間醫(yī)藥;2019年08期

5 高洋;王娟;肖歡;朱麗容;徐娟;唐毅;;聲輻射力脈沖成像評(píng)價(jià)兒童肝纖維化的臨床應(yīng)用價(jià)值[J];臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志;2019年05期

6 王慧;許劍蘭;鄭成芳;陳靈芝;;miR-33a miR-133a對(duì)慢性乙肝感染患者肝纖維化評(píng)估作用[J];河北醫(yī)學(xué);2019年05期

7 徐列明;劉平;沈錫中;吳亞云;平鍵;;肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)[J];臨床肝膽病雜志;2019年07期

8 彭婕;李弼民;;肝纖維化的研究進(jìn)展[J];中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志;2019年24期

9 徐列明;劉平;沈錫中;吳亞云;平鍵;;肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志;2019年11期

10 史曉燕;蔡興航;;肝纖維化，你知道多少？[J];肝博士;2019年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 呂小燕;;肝纖維化的研究現(xiàn)狀[A];第二十九屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2017年

2 陳永平;;肝纖維化的研究進(jìn)展[A];國(guó)家中醫(yī)藥管理局繼續(xù)教育項(xiàng)目2015年中西醫(yī)結(jié)合肝病研究進(jìn)展學(xué)習(xí)班講義[C];2015年

3 賈繼東;;肝纖維化的發(fā)生機(jī)理研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三次全國(guó)肝纖維化、肝硬化學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

4 陸倫根;;非酒精性脂肪性肝病與肝纖維化[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三次全國(guó)肝纖維化、肝硬化學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

5 郭津生;;肝纖維化發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第三次全國(guó)肝纖維化、肝硬化學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

6 陳永平;;肝纖維化的研究熱點(diǎn)[A];2015年杭嘉湖感染性疾病學(xué)術(shù)年會(huì)暨國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)班大會(huì)報(bào)告集[C];2015年

7 趙廣強(qiáng);張閩光;;肝纖維化動(dòng)物模型制備的常用方法[A];全國(guó)第十三次中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)術(shù)研討會(huì)全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)研究進(jìn)展學(xué)習(xí)班福建省第八次中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2014年

8 楊從意;陳英杰;程晶;李群;周大橋;;淺談肝纖維化的臨床研究進(jìn)展[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第十三屆內(nèi)科肝膽病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

9 楊麗;楊長(zhǎng)青;郜恒俊;常義忠;王勝蘭;張照杰;;液態(tài)蛋白質(zhì)芯片檢測(cè)肝纖維化方法的建立[A];第九次全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議專題報(bào)告論文集[C];2009年

10 李浩;李俊;黃成;黃艷;程娟;李政通;章圣朋;陶輝;;實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程中血清瘦素動(dòng)態(tài)變化研究[A];轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研討會(huì)論文集[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 柯訊;中國(guó)科大發(fā)現(xiàn)治療肝纖維化智能療法[N];中國(guó)科學(xué)報(bào);2018年

2 孟凡林;中科院：肝纖維化臨床智能診斷獲新突破[N];健康報(bào);2018年

3 福建莆田 吳志;肝纖維化不可小覷(下)[N];上海中醫(yī)藥報(bào);2018年

4 傅德明;柴胡與丹參配伍抗大鼠肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

5 吳楊 楊蘇河;減緩肝纖維化進(jìn)程[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

6 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院教授 謝渭芬　整理 王根華;阻斷肝纖維化發(fā)展的鏈條[N];健康報(bào);2010年

7 黃丁毅;福瑞股份：肝纖維化�？泼鎸�(duì)“做大”命題[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

8 北京地壇醫(yī)院傳染科主任醫(yī)師 蔡皓東;肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的[N];保健時(shí)報(bào);2010年

9 健康時(shí)報(bào)記者 劉橋斌;肝纖維化定期做FS檢查[N];健康時(shí)報(bào);2009年

10 解放軍302醫(yī)院肝纖維化無(wú)創(chuàng)診療中心 陳國(guó)鳳 黃顯斌 整理;肝纖維化檢查進(jìn)入無(wú)創(chuàng)時(shí)代[N];健康報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馮軼;新型苦參堿衍生物抑制肝星狀細(xì)胞活化及抗肝纖維化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

2 王艷歌;蟲(chóng)源microRNA在日本血吸蟲(chóng)病肝纖維化中的功能及其機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

3 卞爾保;Hotair在肝纖維化中的作用及其相關(guān)機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

4 李國(guó)娟;COX-2shRNA通過(guò)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老改善肝纖維化的作用機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

5 張漢;ASPH促進(jìn)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的作用與機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

6 錢寶鑫;SND1延緩CCl_4誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠的肝纖維化進(jìn)程但促進(jìn)肝癌的發(fā)生及發(fā)展[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

7 李雪萍;基于康復(fù)新液對(duì)肝纖維化模型大鼠的影響探究中醫(yī)肝絡(luò)病理論[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

8 曹慧;當(dāng)歸六黃湯抗胰島素抵抗、脂肪肝和肝纖維化的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2018年

9 岳學(xué)良;紅景天苷對(duì)肝纖維化的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2017年

10 蘇思標(biāo);IL-22調(diào)控枯否細(xì)胞極化抑制肝纖維化的機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 謝婧;脫水穿心蓮內(nèi)酯對(duì)小鼠膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化的抑制作用及機(jī)制探討[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2019年

2 于映雪;DJ-1在CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化中的作用和機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2016年

3 方未英;Sorafenib類似物在小鼠肝纖維化進(jìn)程中的效用及機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2018年

4 羅海燕;瞬時(shí)彈性成像技術(shù)及多參數(shù)指標(biāo)評(píng)價(jià)兒童慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床研究[D];南華大學(xué);2019年

5 劉冰;MicroRNA133b通過(guò)調(diào)節(jié)CTGF抑制血吸蟲(chóng)病肝纖維化[D];南華大學(xué);2019年

6 徐愛(ài)蕾;MicroRNA200a抑制TGF-β誘導(dǎo)的血吸蟲(chóng)肝纖維化的研究[D];南華大學(xué);2019年

7 羅方云;NOX4/ROS和RhoA/ROCK1信號(hào)通路在肝纖維化中的作用及熊果酸的干預(yù)靶點(diǎn)[D];南昌大學(xué);2019年

8 宋佳一;Apelin促進(jìn)肝纖維化的分子機(jī)制研究[D];河南大學(xué);2019年

9 高琪;SIRT1介導(dǎo)的TGFβ1信號(hào)通路在肝纖維化中的調(diào)控機(jī)制研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

10 李璨;丹防膠囊對(duì)免疫性肝纖維化大鼠肝組織Wnt1、β-Catenin、DKK1表達(dá)的影響[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2725842