【摘要】：原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis, PBC)是一種自身免疫性疾病，許多證據(jù)表明遺傳因素在其發(fā)病中扮演著重要的角色，并發(fā)現(xiàn)其是一種多基因復(fù)雜疾病。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了PBC的一些新的易感基因，但均來自于高加索人群，日本人驗(yàn)證了其中一些易感基因發(fā)現(xiàn)與歐美研究結(jié)果不同，而中國(guó)人群PBC的遺傳背景并不清楚，故我們選取其中的IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A等基因在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行研究。臨床研究發(fā)現(xiàn)PBC與結(jié)締組織病(Connective Tissue Disease, CTD)密切相關(guān)，尤其是干燥綜合征(Sjogren Syndrome, SS),而系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是結(jié)締組織病中最具代表性的疾病，故而在研究中加入了SS和SLE作為疾病對(duì)照組，并選取了與這兩組疾病易感性相關(guān)的一些基因，在PBC中進(jìn)行研究，，來了解PBC和CTD遺傳變異譜的異同。 目的：研究中國(guó)人群中IL12A、1L12RB2、IRF5、TNFRSF1A、TNFSF4、VDR基因與PBC、SS、SLE易感性的關(guān)聯(lián)，比較PBC與CTD易感基因的異同，并探索PBC表型與易感基因的關(guān)系。 方法：本課題納入了221例PBC患者、250例SS患者、288例SLE患者及393例健康對(duì)照，全部為中國(guó)漢族人群。采用Sequenom質(zhì)譜法劉這6個(gè)候選基因的27個(gè)標(biāo)簽SNPs進(jìn)行檢測(cè)。采用ELISA檢測(cè)血清IL12水平，并將其與IL12A基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。使用Haploview4.0軟件、SHESIS在線工具和SPSS16.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果： 1.IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSF1A、IRF5和VDR基因與PBC易感性相關(guān)。其中IL12A (rs6441286、rs574808)和TNFRSF1A (rs1800693)是中國(guó)漢族人群和高加索人群共有的PBC易感基因位點(diǎn)。 2. IL12A基因區(qū)域的GTTG(P=0.007)、IL12RB2基因區(qū)域的TTGA(P=0.048)、TNFRSF1A基因區(qū)域的ACCG(P=0.01)和VDR基因區(qū)域的ACG (P=0.04)與PBC易感性相關(guān)。 3．晚期PBC與rs3861950 (TNFSF4,P=0.028)和rs485499(IL12A,P=0.019)的SNP相關(guān)；PBC的口眼干癥狀與rs4760648(VDR, P=0.021)和rs6441286(IL12A,P=0.002)的SNP相關(guān)；UDCA無應(yīng)答的PBC與rs2205960 (TNFSF4, P=0.034)和rs16845607 (TNFSF4, P=0.012))的SNP相關(guān)。 4. SS和SLE擁有共同的易感基因(IRF5和TNFSF4)。IRF5 (rs4728142、rs2004640、rs3807306)和TNFSF4(rs2205960、rs1234313)與SS易感性相關(guān)，IRF5(rs4728142、rs2004640)和TNFSF4 (rs2205960、rs1234313)與SLE易感性相關(guān)。IL12A、IL12RB2、TNFRSF1A、VDR與SS和SLE易感性無關(guān)聯(lián)。 5. PBC與CTD差異較大：在IL12A、IL12RB2和VDR與疾病易感性的關(guān)聯(lián)上，二者完全不同；IRF5與PBC和CTD易感性均相關(guān)，但易感位點(diǎn)間無重疊；TNFSF4是唯一一個(gè)與PBC、SS、SLE易感性均顯著相關(guān)的基因,其基因區(qū)域rs2205960的SNP是3種疾病共有的危險(xiǎn)因素。 6.未發(fā)現(xiàn)IL12A基因與PBC患者高IL12水平有關(guān)聯(lián)。結(jié)論：本研究首次發(fā)現(xiàn)IL12A、IL12RB2、TNFSF4、TNFRSFIA基因與中國(guó)漢族人群PBC易感性相關(guān)。其中TNFSF4基因是唯一一個(gè)與PBC、SS、SLE易感性均顯著相關(guān)的基因,PBC和CTD在遺傳基因變異譜上差異較大。IL12A、TNFSF4和VDR基因與PBC表型有關(guān)聯(lián)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R575.2

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本文編號(hào)：2675401