【摘要】：乙肝疫苗廣泛接種后,HBsAg陽性率逐漸下降,但現(xiàn)階段慢性HBV感染仍然是我國公共衛(wèi)生問題,尤其是在HBV感染家族中。HBV感染具有家族聚集性的特點,HBV感染者的家族內(nèi)成員具有更大的感染風(fēng)險;家族聚集性HBV感染具有不良結(jié)局特點,具有家族史的個體發(fā)展為肝癌是一般人群的50倍,感染者對干擾素和核苷酸類似物治療應(yīng)答較差,未感染者對疫苗的應(yīng)答率低于一般人群。我們認(rèn)為宿主遺傳因素和表觀遺傳學(xué)因素在不良結(jié)局家族聚集性HBV感染中具有重要的作用。為此,本課題進(jìn)行了下列3方面的研究。 收集HBV聚集感染家系,分析乙肝標(biāo)志物在家族內(nèi)的分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)家族內(nèi)HBV符合慢性HBV感染的過程,在35歲左右,完成血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在家系中,HBV DNA、HBsAg、anti-HBc陽性率在先證者的一級血親、二級血親、三級血親中依次降低,HBV感染具有家族聚集性,部分家系具有不良結(jié)局的特點。HBV家族聚集性可能與宿主因素有關(guān),對收集的32個家系進(jìn)行遺傳流行病學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)HBV感染不符合常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體顯性遺傳、性染色體隱性遺傳,HBV感染可能是多基因疾病。 為進(jìn)一步篩選宿主的與HBV感染有關(guān)的基因,用Affymetrix表達(dá)譜芯片技術(shù)建立了2個聚集性HBV感染家系的基因表達(dá)譜,共20個基因組表達(dá)譜。初步篩選出55個差異表達(dá)基因,上調(diào)14個,下調(diào)41個,生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)基因主要參與免疫、炎癥、調(diào)亡、細(xì)胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄等。對其中免疫相關(guān)基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn),24個差異2倍以上的基因,上調(diào)者7個,主要是特異性免疫相關(guān)基因,尤其是MHC-II分子;下調(diào)17個基因,主要參與非特異免疫。我們推測,非特異免疫功能低下在HBV感染中具有重要的作用。 MHC-II是抗病毒免疫中的重要分子,CIITA基因控制MHC-II表達(dá)的“分子開關(guān)”,盡管在基因芯片的篩選中未發(fā)現(xiàn)CIITA基因差異表達(dá),但甲基化特異性PCR分析發(fā)現(xiàn), CIITA基因在免疫耐受期被甲基化,在免疫激活期則去甲基化,表明CIITA甲基化的甲基化狀態(tài)在家族聚集性HBV感染者免疫耐受期形成中具有重要的作用。 結(jié)論:本課題在遺傳流行病學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科的技水平上進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)(1)HBV感染具有家族聚集性,家族聚集性HBV感染具有不良結(jié)局的特點,可能與宿主的遺傳背景有關(guān);(2)宿主免疫、炎癥、調(diào)亡、細(xì)胞周期、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄等一系列基因與HBV感染有關(guān);(3)固有免疫基因缺陷在HBV感染過程中具有重要的作用;(4)慢性HBV感染免疫耐受期與CIITA基因啟動子PⅣ甲基化有關(guān),而免疫激活期與CIITA基因啟動子PⅣ去甲基化有關(guān)。 本研究是系列研究的一部分,本研究為開展家族聚集性HBV感染的宿主易感基因定位克隆、NK/NKT細(xì)胞功能缺陷在HBV感染及慢性化中的機(jī)制、肝內(nèi)淋巴細(xì)胞組蛋白乙酰化在免疫耐受中的作用及機(jī)制奠定了基礎(chǔ),相關(guān)課題已經(jīng)獲得國家自然科學(xué)基金的資助并已經(jīng)開展。
【圖文】：

圖 1-1A-C HCC 發(fā)生具有家族聚集性先證者， 女性， 男性， 斜線代表死亡個體， 代表患有肝細(xì)胞肝癌， 代表患 NPCHCC 呈現(xiàn)家族聚集性可能是由于遺傳缺陷，而不僅僅是由于 HBV 感染的家族集性。其理由是：第一，家族聚集性 HCC 發(fā)病年齡（48 歲）低于散發(fā)性 HCC（62 歲也低于香港統(tǒng)計資料提供的發(fā)病年齡（61 歲）；第二，該研究觀察到了遺傳早現(xiàn)的現(xiàn)象遺傳早現(xiàn)指某種遺傳病在連續(xù)世代中，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡一代比一代早、病情一代比代嚴(yán)重的現(xiàn)象，，遺傳早現(xiàn)被認(rèn)為是遺傳性疾病的特征。遺傳早現(xiàn)首先在結(jié)節(jié)性變性

圖 1-2 乙肝疫苗無弱應(yīng)答的家族聚集性先證者， 女性， 男性，實心代表真實疫苗無應(yīng)答（接種第四針疫苗后 anti-HBs 滴度低于 1mIU/ml），1/2 實心代表弱應(yīng)答（anti-HBs 滴度為 10-40 mIU/ml），1/4 實心代表延遲應(yīng)答（第三針后 anti-HBs 滴度低于 10 mIU/ml，但第四針后 anti-HBs 滴度高于 10 mIU/m）�？招拇響�(yīng)答。Kruskall, M. S 等[37]的研究也發(fā)現(xiàn)宿主對乙肝疫苗的應(yīng)答模式具有家族聚集性，即乙肝疫苗無應(yīng)答具有家族聚集性。發(fā)現(xiàn)對 HBsAg 抗原應(yīng)答與宿主的 MHC 分子有關(guān)（HLA-B8,SC01,DR3），同卵雙生對之間具有較高的疫苗無應(yīng)答率，該抗原單體型為
【學(xué)位授予單位】：西安交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2592397