【摘要】：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)主要是指肝細(xì)胞脂代謝發(fā)生障礙,最終導(dǎo)致脂肪變性同時(shí)過(guò)多沉積于肝臟,但并無(wú)過(guò)量飲酒史的一種疾�。凰牟±硖攸c(diǎn)除了肝臟脂肪變性,還可能伴有肝細(xì)胞損傷、混合炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝纖維化等。據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國(guó)約有20%-25%的人群患有NAFLD,而在歐洲有至少有高達(dá)30%的普通人群患有NAFLD,另外由于基因的關(guān)系,西班牙男性人群患病率高達(dá)45%-50%。在我國(guó)當(dāng)前城市人口NAFLD的發(fā)生率約31%,我國(guó)貧困地區(qū)NAFLD的患病率也在12%左右,當(dāng)前NAFLD已經(jīng)成為威脅人們健康的一大疾病。有研究顯示,NAFLD患者多數(shù)都伴有中央或整體肥胖、II型糖尿病(Type2diabetes, T2DM)、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂等一個(gè)或多個(gè)相關(guān)代謝紊亂疾病,這些疾病也會(huì)反作用加重脂肪肝的病變程度。不可否認(rèn),NAFLD在臨床中并沒(méi)有特效藥,因此尋找有效治療NAFLD的藥物已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。 艾塞那肽(Exenatide)是腸道L細(xì)胞分泌的一種胰高血糖素樣多肽-1(Glucagons-Like Peptide-1, GLP-1)的類似物,其是從鈍尾毒蜥蜴的唾液中提取的類似GLP-1的藥物,分子結(jié)構(gòu)與GLP-1的有53%的同源性,此外艾塞那肽與身體內(nèi)GLP-1的受體具有高度親和力,同時(shí)還具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素生成、刺激胰島B細(xì)胞的增殖與分化、抑制胰島B細(xì)胞凋亡等多項(xiàng)生理生化功能,另外艾塞那肽還具有降低血糖、調(diào)節(jié)脂代謝、控制食欲和減少食物吸收等作用,同時(shí)不會(huì)引起低血糖效應(yīng),因此可安全用于人體,這為NAFLD的治療提供了一種可能。 我們通過(guò)建立NAFLD大鼠模型,觀察艾塞那肽治療后大鼠肝臟病理學(xué)、肝臟占大鼠體重百分比、肝功能、總蛋白、血脂、血清氧化和抗氧化能力、肝臟氧化和抗氧化能力、胰島素抵抗指數(shù)、PPARα、ACOX1、SREBF-1c、ACCa以及SCD1的mRNA和蛋白的表達(dá),并用保肝藥物多烯磷脂酰膽堿做陽(yáng)性對(duì)照組,探討艾塞那肽對(duì)NAFLD的治療作用和機(jī)制,為艾塞那肽安全的治療NAFLD提供理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)隨著艾塞那肽隨治療的劑量和時(shí)間的增加,肝臟占大鼠體重百分比,肝臟脂肪浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)明顯減輕,肝臟脂肪顆粒明顯減少甚至消失；大鼠總蛋白、白蛋白、球蛋白、總膽紅素、直接以及間接膽紅素、肝功能及血脂指標(biāo)得到明顯改善,抗氧化能力明顯提高,同時(shí)艾塞那肽也明顯提高了大鼠過(guò)氧化物酶增殖激活的受體(Peroxisome Proliferator Activated Receptors α, PPARa)、硬脂酰CoA去飽和酶1(Stearoyl-CoA Desaturasel, SCD1)及脂酰輔酶A氧化酶(Acyl-Coenzyme A Oxidase1, ACOX1)的mRNA和蛋白的表達(dá),降低了固醇原件調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子1(Sterol regulatory element-binding transcription factor1, SREBF1)以及乙酰輔酶A羧化酶a(Acetyl Co A carboxylase a, ACCa) mRNA和蛋白的表達(dá)。 本文研究結(jié)果綜合提示：1、高脂溶液灌胃建立大鼠非酒精性脂肪肝模型,12周可達(dá)到中高度非酒精性脂肪肝模型；2、艾塞那肽治療非酒精性脂肪肝病可明顯的降低大鼠肝臟脂肪含量,調(diào)節(jié)血脂、改善肝功能；3、艾塞那肽治療非酒精性脂肪肝病的第一條途徑,可能為艾塞那肽通過(guò)調(diào)節(jié)PPARa及ACOX1表達(dá),進(jìn)一步提高了肝臟中脂肪酸的β-氧化所達(dá)到的；4、艾塞那肽治療非酒精性脂肪肝病的第二條途徑,可能為艾塞那肽通過(guò)降低胰島素抵抗指數(shù),進(jìn)一步降低SREBF-1以及ACCa的mRNA和蛋白的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)SCD1mRNA和蛋白的表達(dá),通過(guò)調(diào)控上述三個(gè)基因,減緩了二次打擊,進(jìn)而保護(hù)了肝臟；5、大劑量注射艾塞那肽可引起血清總膽汁酸的升高,建議肝功能正常后改用低劑量注射,可收到最佳治療效果。
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R575.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2529016