本文選題：結(jié)直腸癌 + 結(jié)腸炎　； 參考：《南方醫(yī)科大學》2017年博士論文

【摘要】：研究背景近年來,越來越多的研究關(guān)注腫瘤微環(huán)境對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用,結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境的變化在腫瘤(包括結(jié)直腸癌)的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。免疫和炎癥是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的兩大核心,但兩者之間關(guān)系并不十分清楚,結(jié)直腸癌中也是如此。既往研究顯示結(jié)腸炎癥與腫瘤之間有著密切的聯(lián)系,炎癥性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病)患者比健康人群有著更高的患癌率。在炎癥環(huán)境下,反復上演著組織破壞與再生及氧化應(yīng)激損傷。在這一過程中,基因突變可能被激活,從而促進了腫瘤的發(fā)生。此外,炎性細胞因子的持續(xù)存在,可能導致過度的細胞增殖與存活,從而從另外一個方面啟動了癌變進程。有研究表明髓源性抑制細胞(MDSCs)的聚集在這一過程中發(fā)揮了重要作用。磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是一個多基因的大家族,在人體內(nèi)分布廣泛,參與了多種細胞活動。家族成員PDE-5存在于多種組織中,它的作用是調(diào)控一氧化氮的第二信使環(huán)磷酸鳥苷。有動物實驗證實PDE-5抑制劑能夠預(yù)防三硝基苯磺酸、醋酸等誘發(fā)的大鼠結(jié)腸炎,同樣也可以預(yù)防大鼠的缺血性結(jié)腸炎。然而,在炎癥相關(guān)的結(jié)腸腫瘤模型中,PDE-5的表達情況及其作用尚不明確,PDE-5與結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸腫瘤的發(fā)生是否相關(guān)等問題有待于進一步研究。研究目的本研究擬建立結(jié)腸炎、結(jié)直腸癌及結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌三種小鼠模型,探討PDE-5是否與小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān),其抑制劑西地那非是否能夠抑制小鼠結(jié)腸炎及結(jié)腸炎相關(guān)的癌變,并探討其作用機制,為炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌的防治提供新的思路。研究方法分別以葡聚糖硫酸鈉(DSS)、氧化偶氮甲烷(AOM)及AOM+DSS誘導建立小鼠結(jié)腸炎、結(jié)直腸癌及結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌模型。建模過程中,對照組與實驗組分別以生理鹽水及西地那非進行干預(yù),觀察各模型中2組小鼠的結(jié)腸炎癥及成瘤情況,并采用ELISA、Western blot等方法檢測2組的PDE-5表達情況;以流式細胞術(shù)檢測炎癥情況;以基質(zhì)膠侵襲實驗檢測西地那非對腫瘤發(fā)生的抑制是否通過抑制MDSCs的募集來實現(xiàn)。研究結(jié)果PDE-5在3組模型中均高表達,抑制PDE-5(西地那非)可以抑制小鼠結(jié)腸炎癥及結(jié)腸炎相關(guān)的癌變,但不能抑制AOM直接誘導的結(jié)直腸癌的發(fā)生。西地那非可以抑制MDSCs的遷移,但不能直接抑制巨噬細胞的遷移。研究結(jié)論西地那非不能直接抑制小鼠結(jié)直腸癌的發(fā)生,它的抑癌作用是通過它對炎癥的抑制作用來實現(xiàn)的。西地那非是通過抑制MDSCs的募集來發(fā)揮其抑制小鼠結(jié)腸炎癥及炎癥相關(guān)性癌變作用的。
[Abstract]:In recent years, more and more attention has been paid to the role of tumor microenvironment on the occurrence and development of tumor. The results show that the change of tumor microenvironment plays an important role in the development of tumor (including colorectal cancer). Immunity and inflammation are the two core of tumor microenvironment, but the relationship between them is not very clear, This is also true of colorectal cancer. Previous studies have shown a close association between colitis and tumors. Patients with inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease) have a higher rate of cancer than healthy people. In the inflammatory environment, tissue destruction and regeneration and oxidative stress damage are repeated. In this process, the gene is in the process. Mutations may be activated and promote the occurrence of tumors. In addition, the persistent presence of inflammatory cytokines may lead to excessive cell proliferation and survival, thus starting the process of cancer from another aspect. Studies have shown that the accumulation of myeloamedullary cells (MDSCs) plays an important role in this process. Phosphodiesterase (Phosp) Hodiesterase, PDE, a large family of polygenes, is widely distributed in the human body and participates in a variety of cell activities. Family members, PDE-5, exist in a variety of tissues, and its role is to regulate the second messenger of nitric oxide, cGMP. Animal experiments have proved that PDE-5 inhibitors can prevent the rats induced by three nitrobenzene sulfonic acid, acetic acid and so on. Colitis can also prevent ischemic colitis in rats. However, in the inflammation related colon tumor model, the expression of PDE-5 and its role are not clear. The problem of the correlation between PDE-5 and colitis related colonic tumors remains to be further studied. Three mice model of colitis related colorectal cancer is used to investigate whether PDE-5 is associated with the occurrence of colorectal cancer associated with colitis in mice. The inhibitor sildenafil can inhibit the carcinogenesis associated with colitis and colitis in mice, and explore its mechanism to provide new ideas for the prevention and treatment of inflammatory related colorectal cancer. Mouse colitis, colorectal cancer and colitis related colorectal cancer were induced by sodium dextran sulfate (DSS), oxidative azo methane (AOM) and AOM+DSS, respectively. In the process of modeling, the control group and the experimental group were treated with saline and sildenafil respectively. The colitis and tumor formation of 2 groups of mice were observed and the tumor formation was observed. ELISA, Western blot and other methods were used to detect the expression of PDE-5 in 2 groups. Flow cytometry was used to detect the inflammation. The inhibition of sildenafil's inhibition of the tumor was detected by inhibition of the recruitment of MDSCs. The results of PDE-5 were highly expressed in the 3 groups of models, and inhibition of PDE-5 (sildenafil) could inhibit mice. The carcinogenesis associated with colitis and colitis can not inhibit the occurrence of AOM directly induced colorectal cancer. Sildenafil can inhibit the migration of MDSCs, but can not directly inhibit the migration of macrophages. Conclusion Sildenafil can not directly inhibit the occurrence of colorectal cancer in mice. Its inhibitory effect is through its inhibition of inflammation. Sildenafil inhibits murine colitis and inflammation associated carcinogenesis by inhibiting MDSCs recruitment.
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R574.62;R735.3

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本文編號：2068458