本文關鍵詞：HCN1在調控胃腸運動機制中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第四軍醫(yī)大學》 2012年

HCN1在調控胃腸運動機制中的作用

章鵬宇  

【摘要】：胃腸運動受到腦-腸軸的影響。腦-腸軸由中樞神經系統(tǒng)（CNS）、自主神經和腸神經系統(tǒng)(ENS)組成，參與調節(jié)胃腸運動。胃腸平滑肌細胞（SMC）存在著節(jié)律性收縮，其特征是慢波（SW）。研究表明，ICCs（Cajal間質細胞）是平滑肌慢波活動的起搏細胞，ICCs根據(jù)其所在位置不同分為4種，其中位于環(huán)形肌和縱形肌之間的肌層間ICC（IC-MY）被證實是胃腸道產生節(jié)律性慢波的起搏細胞。抑制性自主神經釋放抑制性神經遞質后，ICCs存在的一氧化氮合成酶（NOS）釋放NO，產生胃腸道運動的抑制作用。哺乳動物獨具的離子通道--超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道(HCN)具有內在的超激化激活電流（Ih）活性，已證實HCN為慢波起搏通道，并且心臟起搏和神經活動依賴HCN的活性。HCN分為4個亞型，關于HCN1在胃腸的分布以及運動方面的研究尚未見報道。本實驗室前期采用了超微結構、免疫熒光雙標方法，發(fā)現(xiàn)大鼠胃腸道ICCs上有自律性節(jié)律產生離子通道--超極化激活性環(huán)核苷酸門控陽離子通道HCN1的特異分布；采用蛋白胚胎發(fā)育表達方法觀察到，在大鼠胃腸道產生穩(wěn)定胃腸蠕動的關鍵時期表達升高，預示HCN1在ICC產生自發(fā)節(jié)律電活動中的可能存在重要意義；在此基礎上，進一步采用胃腸離體肌條，在給予HCN1特異性阻斷劑ZD7288阻斷HCN1的功能后，離體肌條的收縮顯著降低。故此證明，HCN1可能是胃腸動力起搏的始發(fā)離子通道。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，胃腸道缺血性改變可以明顯造成患者胃腸動力障礙，那么其產生的機制是否與HCN1存在關系，目前未見明確報道。基于此，本研究通過建立大鼠胃腸道缺血模型，采用雙重免疫熒光標記方法，分別觀察實驗組及正常參照組大鼠HCN1在胃腸道的表達變化以及與胃腸道運動相關遞質的共存情況，并采用通道阻斷技術進一步觀察HCN1在胃腸道缺血性改變過程中的作用和可能的機制，為治療胃腸動力障礙疾病提供理論基礎。 方法 ①建立小腸缺血的動物模型；②采用電生理學的方法，檢測模型大鼠的胃電以及小腸MMC的變化；③根據(jù)動物模型建立的時間，找出胃電和小腸MMC變化的情況的規(guī)律。采用免疫熒光技術，同步觀察不同時段的模型動物的小腸HCN1的變化情況，從中篩選出變化的典型時段，并對HCN1的表達與小腸MMC的變化做相關性分析；④以缺血動物模型小腸動力變化的典型時段為基點，采用阻斷技術，給予HCN1的特異性阻斷劑ZD7288干預后，觀察缺血改變小腸的MMC的變化情況，進一步驗證HCN1的―始發(fā)‖離子通道的作用；⑤采用免疫熒光技術，對典型時段的小腸組織分別進行HCN1與SP、CGRP免疫熒光雙標記，從而驗證HCN1與某些腦腸肽在胃腸道缺血改變中存在著遞質共存。⑥對典型時段的模型動物給予抑制性遞質NO的干預，分別觀察SP、CGRP的表達以及組織和血漿中其水平的變化以及小腸MMC的變化。 結果 1.胃腸道缺血性改變可以導致胃腸動力的變化。在不完全缺血的條件下，在缺血改變的初期胃腸動力處于紊亂和減低的狀況，隨著缺血時間延長，胃腸道的動力逐漸改善。在本研究中我們觀察到，在小腸缺血的初期，胃電和小腸MMC均產生降低，并處于紊亂狀態(tài)。而到缺血性改變的第5天，胃電和小腸MMC均逐漸趨于平穩(wěn)狀態(tài)；到第7天，胃電和小腸MMC與正常組相接近。MMC與c-kit和HCN1的表達的相關性分析顯示：隨著胃腸道缺血性改變的時間的延長，c-kit和HCN1的表達狀況呈現(xiàn)線性正相關關系，提示胃腸道缺血性改變可導致胃腸動力變化，胃腸道動力可隨著c-kit和HCN1的逐漸恢復而使因胃腸道缺血所導致的胃腸道動力障礙得到改善。 2． HCN1存在于在胃腸黏膜和平滑肌間隙中,與c-kit雙標記陽性，在胃腸道缺血狀況下表達明顯增高。當HCN1的功能被阻斷，因缺血性改變而導致的胃腸道動力改變可因HCN1的動力起搏作用被阻斷而顯著降低，進一步證實了HCN1的始發(fā)離子通道的作用。并且HCN1與調節(jié)胃腸動力相關的腦腸肽SP和CGRP存在遞質共存，這種共存關系不因HCN1的功能阻斷而產生影響。故此，進一步提示，SP和CGRP可能在HCN的調節(jié)中發(fā)揮重要作用。 3.當給予外源性抑制胃腸動力的腦腸肽NO進行干預后，HCN1的表達以及SP、CGRP水平均降低，由此提示，離子通道HCN1是受到興奮性遞質和抑制性遞質的共同作用來調節(jié)其發(fā)揮―始發(fā)‖離子通道的作用，而且，當抑制性遞質作用增強的情況下，胃腸運動將受到明顯抑制。 結論 HCN1存在于胃腸黏膜及平滑肌間隙，在腸缺血后，，隨著側枝循環(huán)的不斷建立，胃腸動力的起搏起始通道HCN1的活性表達升高，同時神經遞質SP、CGRP也表達于小腸肌間神經叢并代償性增高，在抑制性遞質NO作用后上述指標均降低，提示HCN1可能在調節(jié)胃腸運動方面起著重要的作用，，同時HCN1接受興奮性和抑制性遞質的調節(jié)。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R57
【目錄】：

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本文編號：194222