本文選題：原發(fā)性膽汁性肝硬化 + 中西醫(yī)聯(lián)合��； 參考：《山西省中醫(yī)藥研究院》2016年碩士論文

【摘要】：原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝臟疾病。以肝臟門(mén)靜脈炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的肝小葉膽管損傷為特征,PBC好發(fā)于中年女性。臨床主要表現(xiàn)為乏力、瘙癢等癥,最終進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚。血清抗線粒體抗體AMA-M2亞型(antimitochondrialantibody,AMA)陽(yáng)性對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性,但是其滴度的高低與PBC的預(yù)后不相關(guān)[1]。對(duì)于AMA陰性者,需進(jìn)行肝活組織病理學(xué)檢查才能確定診斷[2]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)安全有效的治療藥物。UDCA雖能夠改善生物化學(xué)和臨床指標(biāo),但不是對(duì)所有患者均有效,且并不能真正改善患者的遠(yuǎn)期生存率和對(duì)肝移植的需求,對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳的患者,目前仍無(wú)統(tǒng)一的治療方案[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)注重整體觀念及辨證論治,辨病辨證相結(jié)合,制定個(gè)體化治療方案,發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)關(guān)于熊去氧膽酸聯(lián)合傳統(tǒng)中醫(yī)治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床研究日益增多,而中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療療效是否優(yōu)于單用熊去氧膽酸,眾說(shuō)紛紜,因此我們通過(guò)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法,全面檢索已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的有效性及安全性。肝活組織病理學(xué)檢查是原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷和療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn),而我們?cè)跈z索的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)關(guān)于中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的文獻(xiàn)主要局限于臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)方面,而對(duì)于肝臟組織病理學(xué)的觀察甚少,二者聯(lián)合使用后是否可改善肝組織病理是我們值得探究的關(guān)鍵。因此,借助導(dǎo)師經(jīng)驗(yàn)方調(diào)肝理脾方可明顯改善聯(lián)合熊去氧膽酸觀察對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化小鼠肝組織病理的改變,分析中藥聯(lián)合熊去氧膽酸在肝組織病理方面的療效。本研究主要從兩個(gè)部分對(duì)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效進(jìn)行探索,第一部分為系統(tǒng)評(píng)價(jià),分析中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效和安全性,第二部分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn),觀察中藥調(diào)肝理脾方聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化小鼠肝臟組織病理的影響。第一部分:系統(tǒng)評(píng)價(jià)目的:評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的有效性及安全性。方法:計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(vip)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(cnki)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、medline、pubmed及cochranelibrary臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù),限制在2015年12月之前正式刊載的文獻(xiàn)。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用revman5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。結(jié)果:最終納入12個(gè)研究。共642例(治療組326例,對(duì)照組316例),其中男性患者67例,女性患者575例。納入的研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)均較低下。結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,中藥聯(lián)合熊去氧膽酸組的臨床總療效更好,[or=3.61,95%ci(2.26,5.75)],可明顯改善患者的癥狀體征積分[or=4.06,95%ci(0.45,7.67)],改善乏力[or=4.51,95%ci(1.88,10.79)]、瘙癢癥狀[or=5.58,95%ci(2.27,13.75)];還可降低血清堿性磷酸酶[md=68.06,95%ci(42.11,94.02)]、谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶[md=40.82,95%ci(25.02,56.02)]、血清總膽紅素[md=5.99,95%ci(2.75,9.42)]、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶[md=21.66,95%ci(17.52,25.84)]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[md=8.61,95%ci(-5.21,22.42)]、血清總膽汁酸[md=4.02,95%ci(4.26,6.32)]、透明質(zhì)酸[md=46.20,95%ci(31.36,61.04)]、iii型前膠原[md=44.42,95%ci(33.78,55.06)]、iv型膠原[md=24.71,95%ci(16.82,32.60)]、層黏蛋白[md=28.13,95%ci(22.55,33.71)]、復(fù)發(fā)率[md=0.32,95%ci(0.11,0.98)]。7篇文獻(xiàn)中觀察了中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的安全性指標(biāo)及不良反應(yīng),其中1個(gè)研究描述了不良反應(yīng)主要有tba升高、皮膚瘙癢及腹瀉等,經(jīng)比較組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;1篇文獻(xiàn)中提到,在服藥期間治療組2例出現(xiàn)腹瀉,1例出現(xiàn)惡心、干嘔,雖有不適但可耐受,未予特殊處理,后自行緩解,有5篇文獻(xiàn)在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),5篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。結(jié)論:中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效優(yōu)于單用熊去氧膽酸治療,可以改善患者癥狀體征總積分,改善肝功能及肝纖維化指標(biāo),降低復(fù)發(fā)率。但由于可納入研究的數(shù)量有限,且文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低,存在一定的局限性,對(duì)此結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待,期待多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。本病的診斷依賴于肝臟組織病理學(xué),檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)目前關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化肝硬化的中西醫(yī)結(jié)合治療多為臨床研究,且對(duì)于pbc患者的肝臟組織病理學(xué)改變的觀察甚少。第二部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康?觀察中藥調(diào)肝理脾方聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化小鼠肝臟組織病理的影響。方法:適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,稱取體重。采用excel軟件隨機(jī)分組法將100只c57bl/6j小鼠隨機(jī)的分配到五個(gè)實(shí)驗(yàn)組中,每組20只,分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、中藥對(duì)照組(tglp5.4g·kg-1·d-1)、陽(yáng)性對(duì)照組(udca0.1g·kg-1·d-1)、陽(yáng)性加中藥組(tglp5.4g·kg-1·d-1+udca0.1g·kg-1·d-1)。除正常對(duì)照組外,其余四組均腹腔注射聚肌胞苷酸(polyl:c)5mg/kg,正常對(duì)照組予等體積生理鹽水腹腔注射,每周兩次,連續(xù)16周。8周、16周頸脫位法處死小鼠(處理前禁食一天),每個(gè)節(jié)點(diǎn)10只,采集血液、肝臟以備檢測(cè),肝臟組織采用4%多聚甲醛固定。以酶聯(lián)免疫吸附法(elisa)檢測(cè)小鼠血清抗線粒體抗體m2亞型(ama-m2),根據(jù)ama-m2的結(jié)果,隨機(jī)選取3個(gè)標(biāo)本進(jìn)行肝臟組織病理改變觀察。結(jié)果:正常對(duì)照組小鼠8周、16周檢測(cè)的血清ama-m2均為陰性,而模型對(duì)照組的血清ama-m2第8周時(shí)陽(yáng)性率為56%,第16周時(shí)陽(yáng)性率為70%。治療后陽(yáng)性加中藥組的陽(yáng)性率最低。肝臟組織常規(guī)HE染色顯示PBC模型組小鼠,隨著造模時(shí)間的延長(zhǎng),肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂,匯管區(qū)周?chē)渭?xì)胞腫脹,部分出現(xiàn)點(diǎn)狀及灶性壞死,匯管區(qū)擴(kuò)大,小膽管損傷明顯,伴細(xì)小膽管增生,膽管上皮細(xì)胞變性,大小形態(tài)不規(guī)則,核濃縮,個(gè)別細(xì)胞消失,匯管區(qū)及損傷的膽管周?chē)辛馨图?xì)胞浸潤(rùn),散在類(lèi)上皮肉芽腫及嗜酸性粒細(xì)胞圍繞損傷膽管,界板可見(jiàn)碎屑樣壞死。Masson染色顯示匯管區(qū)擴(kuò)大水腫,匯管區(qū)及纖維間隔內(nèi)細(xì)小膽管數(shù)量明顯增加,小膽管管腔擴(kuò)大并扭曲,可見(jiàn)管周有大量的藍(lán)色膠原纖維環(huán)繞、相互連接且分布異常,向四周延伸,形成較厚的纖維間隔,個(gè)別出現(xiàn)索條狀增生,但未見(jiàn)形成假小葉。與正常組比較,模型組膽管上皮細(xì)胞形態(tài)及大小不規(guī)則,排列紊亂,部分細(xì)胞消失。治療后的病理改變較模型組有所改善,肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少,小膽管增生減少,匯管區(qū)周?chē)倭磕z原纖維形成,其中陽(yáng)性加中藥組病理表現(xiàn)改善最為明顯,接近于正常組。結(jié)論:調(diào)肝理脾方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療可在一定程度上改善原發(fā)性膽汁性肝硬化小鼠的肝臟組織炎癥和纖維化程度,并可抑制小膽管增生。
[Abstract]:Primary biliary cirrhosis ( PBC ) is a chronic cholestatic liver disease . It is characterized by hepatic portal vein inflammatory cell infiltration and immune system - mediated liver lobular bile duct injury . The clinical manifestations are hypodynamia , pruritus , and liver failure . The exact mechanism of pathogenesis is not clear . The serum anti - mitochondrial antibody AMA - M2 subtype ( AMA ) is highly sensitive and specific to the diagnosis of this disease , but its titer is not related to the prognosis of PBC . For AMA negative patients , a biopsy of the liver biopsy was required in order to determine the diagnosis . ursodeoxycholic acid ( UDCA ) is the only safe and effective drug for the study of ursodeoxycholic acid ( UDCA ) . Although UDCA can improve biochemistry and clinical index , it is not effective for all patients , and does not really improve the long - term survival rate of patients and the need for liver transplantation . Objective : To evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese medicine combined with ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis .

【學(xué)位授予單位】：山西省中醫(yī)藥研究院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R575.22

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本文編號(hào)：1861403