本文關(guān)鍵詞：鈣信號(hào)調(diào)節(jié)物在胰腺腺泡細(xì)胞中的保護(hù)作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《暨南大學(xué)》 2013年

鈣信號(hào)調(diào)節(jié)物在胰腺腺泡細(xì)胞中的保護(hù)作用

彭爽  

【摘要】：急性胰腺炎是威脅生命的一類急性消化系統(tǒng)性疾病，它的特點(diǎn)是消化酶過(guò)早的在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)被激活。這會(huì)導(dǎo)致腺泡細(xì)胞的壞死以及胰腺的自身消化。迄今為止，針對(duì)急性胰腺炎還沒(méi)有特異的有效治療方法。 胰腺是人類第二大腺體器官，它分為頭頸體尾四個(gè)部分。胰腺同時(shí)具有外分泌和內(nèi)分泌的功能。外分泌功能通過(guò)胰腺腺泡細(xì)胞和胰導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)。胰腺腺泡細(xì)胞分泌的胰液含有碳酸氫鈉，胰蛋白酶，脂肪酶，淀粉酶和其他消化酶。胰液經(jīng)由胰導(dǎo)管到達(dá)十二指腸。胰液中的消化酶可以幫助進(jìn)一步分解的碳水化合物，蛋白質(zhì)和脂類（脂肪）中的食糜。胰液的分泌主要是由體液調(diào)節(jié)控制，在較小程度上也受副交感神經(jīng)調(diào)控。胰腺腺泡細(xì)胞占整個(gè)胰腺細(xì)胞的82％，其他部分是管細(xì)胞，血管，內(nèi)分泌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)。每個(gè)胰腺腺泡細(xì)胞有兩個(gè)明顯的極化區(qū)域：基底區(qū)和頂端區(qū)。它們被線粒體帶分隔開(kāi)。線粒體帶能緩沖從頂端區(qū)到基底區(qū)的鈣離子。基底區(qū)（甚至占據(jù)高達(dá)90％的細(xì)胞容積）比頂端區(qū)大，同時(shí)大部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也位于基底區(qū)。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有時(shí)可以穿透線粒體帶到達(dá)頂端區(qū)。頂端區(qū)有大量存貯消化酶原的酶原顆粒。腺泡細(xì)胞的主要功能是分泌消化酶來(lái)消化食物。 腺泡細(xì)胞的生理功能主要是由鈣離子控制。不同模式的細(xì)胞內(nèi)鈣離子反應(yīng)可分為生理性和病理性兩種明顯不同反應(yīng)。生理濃度的乙酰膽堿（ACh)和縮膽囊素(CCK)能激發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)小幅度的振蕩。乙酰膽堿和縮膽囊素的受體位于腺泡細(xì)胞的基底區(qū)質(zhì)膜上，它們接受刺激產(chǎn)生第二信使并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣離子。三磷酸肌醇受體（IP_3R_S）和ryanodine受體(RyRs)在腺泡細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的不同部位表達(dá)。三磷酸肌醇受體主要位于頂端區(qū)，而RyRs平均分布在基底區(qū)和頂端區(qū)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。早期的研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是主要的細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)，神經(jīng)性遞質(zhì)乙酰膽堿和循環(huán)激素縮膽囊素都能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣釋放。小幅度的細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)振蕩和全細(xì)胞鈣信號(hào)振蕩波是生理性的鈣信號(hào)。但是過(guò)量的乙酰膽堿和縮膽囊素以及甲萘醌（氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑）能引起全細(xì)胞鈣離子超載，這最終能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。急性胰腺炎的病理生理性過(guò)程在很大程度上受胰腺腺泡內(nèi)該信號(hào)的調(diào)控。細(xì)胞內(nèi)該信號(hào)不僅控制消化酶的表達(dá)和分泌，而且有助于胰蛋白酶原的激活。這種在腺泡細(xì)胞內(nèi)的提前激活將會(huì)最終導(dǎo)致胰腺炎和胰腺組織的壞死。目前在急性胰腺炎啟動(dòng)步驟達(dá)成的共識(shí)是鈣離子從細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)大量釋放隨之伴隨的鈣內(nèi)流能引起蛋白酶原在腺泡細(xì)胞內(nèi)的激活。 在胰腺腺泡細(xì)胞中存在主要兩種類型的細(xì)胞死亡形式：凋亡和壞死。凋亡由基因調(diào)控，它的發(fā)生通過(guò)依賴半胱天冬酶或者獨(dú)立的途徑發(fā)生；壞死很大程度上是非程序性死亡并且不受控制，目前這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議。鈣信號(hào)與凋亡和壞死的發(fā)生有關(guān)，在胰腺腺泡細(xì)胞中，振蕩的全細(xì)胞鈣信號(hào)能引起凋亡，而持續(xù)上升的鈣超載則引起壞死。迄今為止，壞死被認(rèn)為是急性胰腺炎發(fā)生時(shí)主要的細(xì)胞死亡形式。目前的證據(jù)表明，細(xì)胞凋亡和壞死之間的平衡可能會(huì)影響急性胰腺炎的嚴(yán)重程度。壞死發(fā)生時(shí)，細(xì)胞會(huì)腫脹甚至爆裂，溢出內(nèi)容物影響鄰近的細(xì)胞，使得胰腺周圍組織發(fā)生炎癥性反應(yīng)。激活和浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞有助于細(xì)胞內(nèi)消化酶的激活，從而加重急性胰腺炎的程度。相對(duì)壞死，凋亡則是細(xì)胞程序性死亡，這是迄今為止最常見(jiàn)的和理解最深的細(xì)胞死亡形式。在凋亡中，細(xì)胞死亡被稱為“自殺”，細(xì)胞通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)死亡性程序以可控的方式自我死亡。在細(xì)胞經(jīng)歷凋亡的過(guò)程中會(huì)發(fā)生特定的形態(tài)學(xué)變化，包括細(xì)胞皺縮、細(xì)胞骨架坍塌、核膜拆卸以及核染色質(zhì)凝結(jié)并分解成小片段等。發(fā)生典型的細(xì)胞凋亡時(shí)，磷脂酰絲氨酸從質(zhì)膜內(nèi)翻到質(zhì)膜外，在膜聯(lián)蛋白（Annexin V)的染色下可通過(guò)熒光顯微鏡檢測(cè)到。當(dāng)?shù)蛲霭l(fā)生時(shí)，，細(xì)胞膜會(huì)腫脹起泡，細(xì)胞被分解成由膜包裹的碎片或小體，這種碎片稱為凋亡小體。在這種情況下，因?yàn)榈蛲黾?xì)胞或者凋亡小體的表面發(fā)生了化學(xué)改變，所以鄰近的細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞可以在凋亡細(xì)胞釋放內(nèi)容物之前快速的吞噬它們，避免損傷性的炎癥反應(yīng)的發(fā)生。 B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）家族蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性釋放細(xì)胞色素C以及調(diào)節(jié)線粒體膜間蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)來(lái)調(diào)控內(nèi)源性的凋亡途徑，通過(guò)這兩種途徑可進(jìn)一步激活下游的半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且這個(gè)過(guò)程對(duì)細(xì)胞死亡來(lái)說(shuō)是不可逆的。根據(jù)其在凋亡中的作用以及同源結(jié)構(gòu)域，可將Bcl-2家族蛋白分為三組：（1）抗凋亡蛋白：包括Bcl-2、Bcl-xL、 Bcl-w、 Mcl-1和A1，它們均擁有四組同源結(jié)構(gòu)域(BH1-4);(2）促凋亡蛋白：包括Bax、Bak和Bok，它們擁有三組同源同源結(jié)構(gòu)域(BH1-3);(3)只擁有一個(gè)同源結(jié)構(gòu)域(BH3)的蛋白，包括Bad、 Bid、Bik、 Bim、Puma、Noxa和Hrk等�？沟蛲鯞cl-2蛋白主要位于線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上。它們保持這些細(xì)胞器質(zhì)膜的完整性以防止膜間蛋白的釋放。有研究表明Bcl-2蛋白參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。 本研究的目的之一是探討胰腺腺泡細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2對(duì)鈣離子跨膜外排的影響，及其在調(diào)控鈣泵和鈣通道以及細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣離子釋放中的潛在作用。研究Bcl-2蛋白調(diào)節(jié)的鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能進(jìn)一步揭示胰腺腺泡細(xì)胞的生理和病理過(guò)程，有助于研發(fā)治療胰腺癌和胰腺炎的新方法。本研究的另外一個(gè)目的是探討鈣調(diào)蛋白激活劑（鈣樣肽）在胰腺腺泡細(xì)胞中的保護(hù)作用。鈣樣肽有可能通過(guò)特異性預(yù)活化鈣調(diào)蛋白，進(jìn)而減輕酒精和氧化劑甲萘醌對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞的毒性作用，從而成為治療急性胰腺炎的潛在藥物。 從野生型小鼠（C57BL6/J）和Bcl-2基因敲除型小鼠身上急性分離胰腺腺泡細(xì)胞，然后加入鈣離子熒光探針Fluo-4,AM。半小時(shí)后用10μM毒胡蘿卜素（Thapsigargin)加10μM乙酰膽堿的無(wú)鈣離子細(xì)胞外灌流液灌流這兩種細(xì)胞。毒胡蘿卜素是特異性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca~(2+)-ATPase（SERCA）抑制劑，SERCA能利用ATP水解的能量轉(zhuǎn)運(yùn)胞質(zhì)中的鈣離子回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。在這種情況下，鈣離子很快就從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中耗空，同時(shí)通過(guò)細(xì)胞膜主動(dòng)外排（泵出）成為清除胞質(zhì)鈣離子的唯一途徑。結(jié)果顯示在缺乏Bcl-2的腺泡細(xì)胞中鈣離子的泵出速率比在野生型的腺泡細(xì)胞中要快。 為了進(jìn)一步探討鈣離子的跨膜泵出情況，首先用不含鈣離子的2μM毒胡蘿卜素溶液對(duì)野生型腺泡細(xì)胞和Bcl-2基因敲除型腺泡細(xì)胞分別進(jìn)行灌流。因?yàn)镾ERCA被毒胡蘿卜素封閉，鈣離子不能被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子被耗空。在鈣信號(hào)曲線回落到基線水平后，用10mM的氯化鈣溶液對(duì)細(xì)胞進(jìn)行灌流，當(dāng)鈣信號(hào)曲線達(dá)到頂峰后，移除細(xì)胞外的氯化鈣灌流液。因?yàn)镾ERCA仍然被毒胡蘿卜素封閉，細(xì)胞內(nèi)鈣離子只能通過(guò)細(xì)胞膜上的鈣泵被泵出，最后胞質(zhì)中鈣離子恢復(fù)靜息水平狀態(tài)。比較野生型和Bcl-2基因敲除型的起始水平的鈣離子濃度，結(jié)果顯示Bcl-2基因敲除型細(xì)胞低于野生型細(xì)胞.表明跨膜鈣通量（離子流）的平衡發(fā)生了改變。比較移除10mM的氯化鈣細(xì)胞外灌流液時(shí)的兩種細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的從波峰到靜息水平的恢復(fù)速率，結(jié)果顯示野生型腺泡細(xì)胞在移除10mM氯化鈣溶液后，其恢復(fù)到靜息水平所需時(shí)間的一半(τ1/2)較Bcl-2基因敲除型要慢。 為了證明鈉鈣交換體（Na~+-Ca~(2+)exchanger）在胰腺腺泡細(xì)胞中不是主要的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，而質(zhì)膜鈣激活的Ca~(2+)-ATPase（plasma membrane calcium-activated ATPase）是主要的鈣泵，采用了兩種實(shí)驗(yàn)方案。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，比較野生型腺泡細(xì)胞和Bcl-2基因敲除型細(xì)胞在移除細(xì)胞外氯化鈣灌流液后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度向靜息水平恢復(fù)時(shí)的半數(shù)恢復(fù)時(shí)間(τ1/2)。為了不直接抑制鈉鈣交換體，N-甲基-D-葡糖胺（NMDG)被用來(lái)取代鈉離子。這種情況下細(xì)胞失去鈉離子電化學(xué)梯度，鈉鈣交換體就會(huì)被沉默。首先灌流2μM毒胡蘿卜素耗空野生型和BCl-2基因敲除型腺泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子，直到細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度恢復(fù)到靜息水平后再在灌流液中加入5μM的氯化鈣溶液，等到細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度達(dá)到波峰隨即移去細(xì)胞外氯化鈣灌流液。重復(fù)多次試驗(yàn)后計(jì)算每條鈣信號(hào)曲線在移除氯化鈣后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度向靜息水平恢復(fù)時(shí)的半數(shù)恢復(fù)時(shí)間(τ1/2)。結(jié)果表明，在兩種細(xì)胞的對(duì)照組與NMDG替換組之間鈣離子濃度半數(shù)恢復(fù)時(shí)間(τ1/2)無(wú)明顯差異。但野生型組與Bcl-2基因敲除組相比，鈣離子被泵出的速率在野生型腺泡細(xì)胞中明顯慢于Bcl-2基因敲除的腺泡細(xì)胞。這些結(jié)果證實(shí)胰腺腺泡細(xì)胞中的鈉鈣交換體不是主要的鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，而B(niǎo)cl-2對(duì)鈣離子泵出速率的影響必定與質(zhì)膜Ca~(2+)-ATPase有關(guān)聯(lián)。 為了進(jìn)一步探討B(tài)cl-2是如何影響鈣離子的泵出，在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)方案中，用人類Bcl-2轉(zhuǎn)染至胰腺癌AR42J細(xì)胞株中，并讓它穩(wěn)定的過(guò)度表達(dá)。采取與第一實(shí)驗(yàn)方案相同的實(shí)驗(yàn)步驟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。野生型AR42J細(xì)胞與過(guò)度表達(dá)Bcl-2的AR42J細(xì)胞首先加載鈣探針Fura-2,AM。45分鐘后用含10μM環(huán)匹阿尼酸（cyclopiazonic acid，CPA）的無(wú)鈣NaHEPES溶液灌流兩種細(xì)胞。環(huán)匹阿尼酸和毒胡蘿卜素相似，也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵SERCA的抑制劑。等到細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平回落至靜息水平后，先用NMDG-HEPES對(duì)細(xì)胞緩沖50秒，然后用10mM的氯化鈣溶液對(duì)細(xì)胞進(jìn)行灌流，等到鈣信號(hào)曲線達(dá)到波峰后移除細(xì)胞外的氯化鈣溶液。對(duì)移除細(xì)胞外氯化鈣溶液后的鈣信號(hào)下降曲線進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果顯示野生型AR42J細(xì)胞下降一半所需的時(shí)間明顯快于Bcl-2過(guò)度表達(dá)的AR42J細(xì)胞。 為了探討質(zhì)膜Ca~(2+)-ATPase在胰腺腺泡細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)鈣中的作用，我們觀察了特異性質(zhì)膜Ca~(2+)-ATPase阻斷劑caloxin3A1對(duì)跨細(xì)胞膜鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。在野生型胰腺腺泡細(xì)胞中用1mM caloxin3A1孵育5分鐘，然后在灌流NaHEPES100秒后加入1mM caloxin3A1灌流細(xì)胞，結(jié)果顯示細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度明顯增高。使用10μM乙酰膽堿和10μM毒胡蘿卜素的實(shí)驗(yàn)方案，對(duì)比對(duì)照組和caloxin3A1組，對(duì)照組腺泡細(xì)胞對(duì)鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)率幾乎是caloxin3A1組的兩倍。使用氧化劑甲萘醌聯(lián)合caloxin3A1能明顯增加胰腺腺泡的壞死程度，但caloxin3A1本身不引起腺泡細(xì)胞的壞死。 鈣樣肽(Calcium-like peptide)是細(xì)胞滲透性的鈣調(diào)蛋白激活劑，它能與鈣調(diào)蛋白的EF手形結(jié)構(gòu)的鈣結(jié)合點(diǎn)結(jié)合從而激活鈣調(diào)蛋白。為了研究鈣樣肽預(yù)激活鈣調(diào)蛋白對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞鈣信號(hào)的影響，從野生型C57BL6小鼠身上急性分離的胰腺腺泡細(xì)胞加載鈣離子探針Fura-2,AM。在所有實(shí)驗(yàn)組，在200秒時(shí)用鈣樣肽灌流細(xì)胞，400秒時(shí)加入生理劑量的乙酰膽堿50nM。正常情況下，50nM的乙酰膽堿能誘導(dǎo)全細(xì)胞的鈣信號(hào)振蕩。在所有實(shí)驗(yàn)組，鈣樣肽均未影響乙酰膽堿誘導(dǎo)的鈣信號(hào)振蕩。為了探討鈣樣肽CALP-1在細(xì)胞死亡中的保護(hù)作用，甲萘醌（menadione）被應(yīng)用在試驗(yàn)中。甲萘醌可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的持續(xù)升高，這有助于誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。急性分離的小鼠胰腺腺泡細(xì)胞被分為三組:對(duì)照組，CALP-1加甲萘醌組，甲萘醌組。100μM CALP-1首先孵育15分鐘，然后加入30μM甲萘醌。甲萘醌組單獨(dú)孵育30分鐘，濃度同樣為30μM。各組孵育結(jié)束后加入5μLAnnexin-V-FITC再孵育15分鐘，之后加入10μL碘化丙啶。對(duì)照組未加任何處理單獨(dú)孵育30分鐘。所有組的樣本在激光共聚焦下可見(jiàn)三種形態(tài)的細(xì)胞：存活，凋亡與壞死。合并所有實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果顯示，CALP-1能有效保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞，防止其壞死(P 0.001)。壞死細(xì)胞的水平幾乎能下降到對(duì)照組的壞死水平，同時(shí)凋亡細(xì)胞的數(shù)目增加(P=0.004)。 小結(jié)：本論文探討了抗凋亡Bcl-2蛋白在胰腺腺泡細(xì)胞中調(diào)控鈣離子跨膜泵出中的新作用以及鈣調(diào)蛋白激活劑對(duì)病理性鈣信號(hào)和胰腺腺泡細(xì)胞壞死的抑制作用。我們發(fā)現(xiàn)Bcl-2通過(guò)質(zhì)膜Ca~(2+)-ATPase調(diào)控鈣離子的跨膜外排。敲除Bcl-2可減輕高濃度鈣離子對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞的影響，防止氧化劑甲萘醌誘導(dǎo)的腺泡細(xì)胞壞死，同時(shí)促進(jìn)腺泡細(xì)胞的凋亡。鈣調(diào)蛋白激活劑-鈣樣肽能減少病理性的鈣信號(hào)，同時(shí)大大減少氧化劑甲萘醌誘導(dǎo)的腺泡細(xì)胞的壞死以及促進(jìn)腺泡細(xì)胞的凋亡。本研究提示Bcl-2和鈣調(diào)蛋白有可能成為研發(fā)治療急性胰腺炎藥物的潛在新靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R576
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7 周五一;凋亡相關(guān)基因Bax、Bcl-2在大鼠急性胰腺炎中表達(dá)的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2002年

8 聶磊;選擇性消化道去污對(duì)大鼠重癥胰腺炎細(xì)菌移位的影響[D];武漢大學(xué);2004年

9 楊連營(yíng);TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在大鼠重癥急性胰腺炎中的作用機(jī)制及藥物的干預(yù)作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2005年

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【相似文獻(xiàn)】

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8 湯茂春;塞來(lái)昔布對(duì)大鼠胰腺腺泡細(xì)胞炎癥損傷的影響[D];上海交通大學(xué);2008年

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10 王文;亞低溫對(duì)雨蛙肽致大鼠胰腺腺泡細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[D];蘇州大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：鈣信號(hào)調(diào)節(jié)物在胰腺腺泡細(xì)胞中的保護(hù)作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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