本文選題：非酒精性脂肪性肝病　切入點：雪菊總黃酮提取物　出處：《新疆醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：目的:隨著生活水平的提高、生活方式的改變,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率逐年上升,嚴重威脅人類健康。1)探討烏魯木齊地區(qū)NAFLD的患病特點及危險因素,并評價NAFLD患者LSM與相關代謝參數(shù)的關系;2)研究雪菊總黃酮提取物(CTTFE)對小鼠NAFLD形成的抑制作用及其可能機制;3)研究雪菊主要成分CTTFE、黃諾瑪苷(CT01)和馬里苷(CT02)對H2O2誘導人肝LO2細胞損傷的保護作用及其機制。為NAFLD的防治提供更多的理論依據(jù)。方法:第一部分以2574例體檢者資料為研究對象。將研究對象分為NAFLD組和對照組,分析兩組的生化指標及相關疾病患病率,采用多因素logistic回歸分析評價NAFLD的危險因素。再進一步將NAFLD組分成肝臟硬度值(LSM)升高組和正常組,分析兩組的生化指標及相關疾病的患病率,采用多因素logistic回歸分析評價NALFD患者發(fā)生LSM升高的危險因素。第二部分采用昆明種雄性小鼠,將小鼠隨機分為正常對照組、模型組、CTTFE100、200 mg/kg組及非諾貝特40 mg/kg組。小鼠在以高脂乳劑復制NAFLD模型的同時,給予相應的藥物8周后,觀察小鼠的飲食狀況、體重、測定肝重、肝重系數(shù)、血脂、肝脂、肝功能及抗氧化能力;用光鏡觀察肝臟的脂肪變性程度;用Western blot方法,檢測肝組織中脂肪分化相關蛋白(ADRP)表達的變化。第三部分采用人肝LO2細胞系,設置對照組、H2O2模型組(濃度為100μmol/L)、雪菊主要成分CTTFE、黃諾瑪苷(CT01)和馬里苷(CT02)分為低中高干預組(25、50、100μmol/L)。采用MTT法檢測CTTFE、CT01和CT02對LO2細胞活力的影響;TUNEL法檢測細胞凋亡率;熒光原位表達法檢測caspase-3的活性;NO試劑盒檢測NO水平。結(jié)果:第一部分本研究共檢出NAFLD患者930例,總患病率為36.13%。男性患病率為42.38%,女性患病率為30.13%,男女NAFLD患病率有統(tǒng)計學差異(P0.001)。按性別及年齡分層后,NAFLD總患病率在60~69歲組最高,達51.6%,男性在40~49歲組最高,達52.3%,女性在70歲以上組最高,達57.5%。NAFLD組的年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、腰圍(WC)、臀圍(HC)、腰臀比(WHR)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(tc)及低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)值均較對照組高,且有顯著的統(tǒng)計學差異(p0.001)。與對照組相比,nafld組高tg、高tc、低hdl-c、高ldl-c、高血壓、空腹血糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病、肥胖、高尿酸血癥及肝功能異常的患病率升高,兩組相比有顯著的統(tǒng)計學差異(p0.001),多因素logistic回歸結(jié)果顯示性別、年齡、sbp、alt、fbg、ua、tg及l(fā)dl-c與nafld密切相關,or值均1,為nafld的危險因素。930例nafld患者中高lsm組的年齡、bmi、sbp、dbp、wc、hc、whc、ast、hba1c、tg值均較正常lsm組高,且有顯著統(tǒng)計學差異(p0.05或p0.001)。高lsm高tg、高tc、低hdl-c、高ldl-c、高血壓、糖代謝紊亂、肥胖、高尿酸血癥及肝功能異常的患病率高于正常lsm組,其中高血壓、血糖代謝紊亂及肥胖的患病率兩組間有統(tǒng)計學差異(p0.05),多因素logistic回歸模型結(jié)果顯示年齡、sbp、tg與lsm升高密切相關,為lsm升高的危險因素。第二部分在給予cttfe100-200mg/kg8周后,從肝臟病理學結(jié)果可以看出成功復制出小鼠nafld模型。cttfe低、高劑量可使小鼠肝組織脂肪變性的程度明顯減輕。與模型組相比,cttfe低、高劑量組肝重下降,但無統(tǒng)計學差異(p0.05);肝重系數(shù)下降,具有統(tǒng)計學差異(p0.05);肝組織中tc含量下降,具有統(tǒng)計學差異(p0.05);肝組織中tg含量下降,但無統(tǒng)計學差異(p0.05);ast、alt及alp水平?jīng)]有明顯變化,無統(tǒng)計學差異(p0.05);cttfe低劑量組血清tg含量下降(p0.05),cttfe高劑量組血清tg含量下降(p0.01),且呈一定的量效關系;cttfe低、高劑量組血清tc含量均有一定程度的下降,但無統(tǒng)計學差異(p0.05)。cttfe低、高劑量組血清hdl-c含量均有一定的下降,其中高劑量組有統(tǒng)計學差異(p0.05),cttfe低、高劑量組血清ldl-c升高,但無統(tǒng)計學差異(p0.05)。cttfe低、高劑量組肝中的mda含量均下降(p0.05)。cttfe低、高劑量組肝中的gsh-px含量均有升高,但均無統(tǒng)計學差異(p0.05)。westernblot檢測結(jié)果顯示,cttfe低、高劑量干預后均可降低adrp蛋白的表達,具有統(tǒng)計學差異(p0.05)。第三部分與對照組相比,h2o2誘導的lo2細胞組,細胞活力明顯降低(p0.05);細胞凋亡率明顯增加(p0.05);caspase-3活性明顯升高(p0.05);no水平明顯升高。與h2o2組相比,不同濃度(25、50、100μmol/l)cttfe、ct01和ct02干預lo2細胞,細胞活力明顯提高;可有效抑制肝細胞凋亡的發(fā)生;caspase-3的活性明顯降低;抑制no的釋放,中、高濃度組差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。結(jié)論:1)烏魯木齊市nafld的患病率較高,較前有增加趨勢。與肥胖、血脂異常、血糖代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等多種代謝紊亂相關。因此,重視nafld的早期防治,積極治療糖脂代謝紊亂、高血壓、高尿酸血癥等,對于防止nafld進一步發(fā)展具有非常重要的意義。2)在本實驗條件下,cttfe可抑制高脂乳劑誘導的小鼠nafld的形成,對伴有的血脂異常有一定的調(diào)節(jié)作用,部分機制可能與其調(diào)節(jié)血脂紊亂、緩解氧化應激/脂質(zhì)過氧化損傷以及下調(diào)ADRP蛋白的表達有關。3)雪菊三種有效成分CTTFE、CT01、CT02均對H2O2誘導的人肝LO2細胞損傷具有保護效應,可提高細胞的活力,其抑制細胞凋亡、caspase-3活性的升高及NO的釋放,可能是其肝細胞保護的重要機制之一。
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【學位授予單位】：新疆醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R575.5

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1 李瀚e，

本文編號：1670692