發(fā)布時(shí)間：2017-07-03 16:36

  本文關(guān)鍵詞：常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變—家系的致病基因篩查及臨床分析

  更多相關(guān)文章： 眼科 常染色體玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變 家系 二代基因測(cè)序技術(shù) 目標(biāo)區(qū)域捕獲

【摘要】：研究背景和目的:常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(Autosomal dominant vitreoretino cho roidopathy ADVIRC)是一類(lèi)進(jìn)行性的、不可逆的視力損害眼病,嚴(yán)重的威脅到人類(lèi)的視覺(jué)質(zhì)量,該病具有復(fù)雜的臨床表現(xiàn)及高度的遺傳異質(zhì)性,至今發(fā)病機(jī)制尚未明確。臨床上是以環(huán)形的周邊視網(wǎng)膜色素沉著和和外圍視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮為主要典型特征的疾病,常伴有小角膜、小眼球、先天性白內(nèi)障、黃斑病變。針對(duì)這類(lèi)遺傳性眼科疾病,研究其治病基因和突變譜,不但可以在優(yōu)生優(yōu)育上進(jìn)行預(yù)測(cè)和指導(dǎo),提高早期預(yù)防及早期診斷率,還可以從分子水平了解其發(fā)病機(jī)制,對(duì)病變組織、細(xì)胞和基因進(jìn)行靶向基因或者細(xì)胞治療。伴隨分子生物學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展,基因診斷技術(shù)不斷提高,目前所使用的高通量第二代測(cè)序技術(shù)(Nest generation sequencing,NGS),已經(jīng)使得篩查致病基因的檢測(cè)更為簡(jiǎn)便、高效和準(zhǔn)確,有助于基因診斷,應(yīng)用于臨床。本研究通過(guò)基因第二代測(cè)序技術(shù)結(jié)合眼科芯片這一新方法,對(duì)常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變家系致病基因和致病突變的檢測(cè)和驗(yàn)證,并詳細(xì)的分析該家系的臨床表型特征、及其與突變基因型的關(guān)聯(lián)。方法:收集常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變家系的患者詳細(xì)病史和繪制家系圖,并對(duì)所有家系進(jìn)行眼科檢查,明確診斷。簽訂知情同意書(shū),抽取家系成員外周靜脈血進(jìn)行保存或者制備基因組DNA,應(yīng)用基于目標(biāo)區(qū)域外顯子捕獲測(cè)序(TES)技術(shù),并使用眼科芯片對(duì)家系患者進(jìn)行基因突變檢測(cè),對(duì)變異位點(diǎn)進(jìn)行雙脫氧核苷酸末端終止法(Sanger sequencing)驗(yàn)證,通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行分析,確定致病基因,根據(jù)致病基因的臨床表型對(duì)該家系進(jìn)行臨床分析。結(jié)果:該ADVIRC家系患者臨床表現(xiàn)有:先天性小角膜、先天性白內(nèi)障、周邊視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜發(fā)育萎縮、角膜內(nèi)皮發(fā)育不良,晚期發(fā)展成閉角型青光眼;完成該家系的分子遺傳研究,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)第六外顯子的雜合突變BEST-1,c.704TR→C,此例家系突變位點(diǎn)未在中國(guó)地區(qū)報(bào)道。結(jié)論:該ADVIRC家系的臨床表型可能由BEST1基因的c.704TR→C突變導(dǎo)致,該突變?yōu)閲?guó)內(nèi)首次報(bào)道。采用視網(wǎng)膜血管造影、眼底照相是ADVIRC診斷重要檢查手段。查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn),BEST1的臨床表型未報(bào)道過(guò)角膜內(nèi)皮發(fā)育不良,是否由BEST1引起需要進(jìn)一步研究。最后,采用眼科芯片技術(shù)能準(zhǔn)確、高效的完成常染色體玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變的臨床分子遺傳學(xué)診斷,提高致病基因和致病突變的檢出率。
【關(guān)鍵詞】：眼科 常染色體玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變 家系 二代基因測(cè)序技術(shù) 目標(biāo)區(qū)域捕獲
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R774
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 前言9-10
• 第一部分 家系臨床資料收集、臨床特點(diǎn)分析研究對(duì)象與方法10-21
• 1.1 研究對(duì)象10-14
• 1.2 方法14-15
• 1.3 結(jié)果15-20
• 1.4 討論20
• 1.5 小結(jié)20-21
• 第二部分 家系的基因突變分析21-37
• 實(shí)驗(yàn)一 家系成員基因組DNA提取21-24
• 2.1 材料21-22
• 2.2 方法22-24
• 2.3 結(jié)果24
• 實(shí)驗(yàn)二 ADVIRC基因突變檢測(cè)24-37
• 2.1 材料與步驟24-31
• 2.2 結(jié)果31-34
• 2.3 小結(jié)34-37
• 全文小結(jié)37-38
• 參考文獻(xiàn)38-41
• 文獻(xiàn)綜述 常染色體顯性遺傳玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變臨床特點(diǎn)及BEST1基因突變研究進(jìn)展41-48
• 參考文獻(xiàn)46-48
• 致謝48

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