施奈德結(jié)晶狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良（SCCD）是一種稀有的常染色體顯性遺傳病,其發(fā)病部位在眼角膜,伴有結(jié)晶狀沉淀,雙眼發(fā)病,家族遺傳性,男女患病幾率均等。臨床研究揭示角膜結(jié)晶狀混濁化成因是膽固醇、磷脂等脂質(zhì)在角膜上皮下和基質(zhì)中異常積累。SCCD的發(fā)生與UBIAD1基因突變后脂質(zhì)代謝異常有關(guān),但是致病的分子機(jī)制未知。本文綜述了SCCD的發(fā)現(xiàn)發(fā)展歷史、發(fā)病分子基礎(chǔ)與臨床研究,為SCCD的診療以及致病分子機(jī)制的闡明提供參考。 

【文章來(lái)源】：國(guó)際眼科雜志. 2020,20(05)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：4 頁(yè)

【部分圖文】：

患者為72歲女性，角膜混濁化嚴(yán)重，角膜中央外周薄霧化，弧狀類(lèi)脂積累多。

Takeuchi等[14]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的人類(lèi)cDNA分子,將其命名為B120。使用熒光原位雜交方法檢測(cè)到該基因定位于1號(hào)染色體p35～36.1,將該基因片段導(dǎo)入表達(dá)載體后,轉(zhuǎn)入Cos1,C3H/10T1/2和NIH/3T3細(xì)胞后,檢測(cè)到細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)了球形小泡,使用電子顯微鏡和免疫組化染色的方法鑒定該小泡為脂肪液滴。該結(jié)果證明B120基因與細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝相關(guān),在不同細(xì)胞(包括成纖維細(xì)胞)中過(guò)表達(dá)B120基因,可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積,出現(xiàn)脂肪小泡。眼角膜主要由成纖維細(xì)胞組成,所以B120基因的過(guò)表達(dá)可能與SCCD疾病產(chǎn)生相關(guān)[14],該研究與之前另一篇關(guān)于SCCD疾病發(fā)生可能是特定基因遺傳紊亂造成的結(jié)論不謀而合[15]。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展,新技術(shù)和方法的不斷涌現(xiàn),疾病發(fā)生與基因的關(guān)系被不斷闡明。Auw-Hadrich等[16]利用分子遺傳學(xué)的方法將眼角膜營(yíng)養(yǎng)不良疾病與基因關(guān)聯(lián)起來(lái),他們將角膜營(yíng)養(yǎng)不良疾病做了區(qū)分:BIGH 3基因突變可以導(dǎo)致角膜前膜營(yíng)養(yǎng)不良,如Ⅰ型和Ⅱ型顆粒狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良,Ⅰ型和ⅢA型晶格狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良;9號(hào)染色體q34突變可以導(dǎo)致Ⅱ型晶格狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良;16號(hào)染色體q22突變可以導(dǎo)致角膜斑點(diǎn)狀營(yíng)養(yǎng)不良;1號(hào)染色體p36突變可以導(dǎo)致 SCCD;20號(hào)染色體p11.2～q11.2突變可以導(dǎo)致施列丁后部多形性角膜營(yíng)養(yǎng)不良。該文章綜述了多種角膜營(yíng)養(yǎng)不良疾病的發(fā)生與基因的關(guān)系,為SCCD疾病病因?qū)W的闡明奠定了分子基礎(chǔ)。Riebeling等[17]報(bào)道了一個(gè)SCCD家系,該家系中66歲的母親患有SCCD、Ⅳ型高脂蛋白血癥和高膽固醇血癥,她的一個(gè)兒子患有SCCD和高膽固醇血癥同時(shí)伴有LDL-膽固醇含量升高。微衛(wèi)星分析發(fā)現(xiàn)患病兒子與非患病兒子在1號(hào)染色體p34.1～p36,D1S228標(biāo)簽附近含有不同的等位基因。因此推測(cè)SCCD的發(fā)生與D1S228標(biāo)簽附近基因異常有關(guān)。早在1995年Amanda等[18]分析了馬薩諸塞州中部?jī)蓚�(gè)瑞典-芬蘭后人家系,分析了基因組中300個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記,90%以上的基因組序列被排除,推測(cè)SCCD的基座位于1號(hào)染色體p34.1～p36之間,通過(guò)單體型分析最終推測(cè)SCCD的基座位于D1S2663和D1S228兩個(gè)標(biāo)簽之間16厘摩的間隔中。時(shí)隔8a后,同一科研團(tuán)隊(duì)Theendakara等[19]又收集了來(lái)自芬蘭、土耳其、德國(guó)和美國(guó)的13個(gè)家系并做了精細(xì)分析,揭示SCCD基座位于D1S244和D1S3153兩個(gè)標(biāo)簽之間1.58M堿基對(duì)內(nèi),該結(jié)果進(jìn)一步縮小了SCCD基座在基因組中的定位,為篩選SCCD疾病的致病基因奠定了基礎(chǔ)。Aldave等[20]篩選了兩個(gè)家系SCCD基座區(qū)15個(gè)候選基因 (CORT, CLSTN1, CTNNBIP1, DFFA, ENO1, GPR157, H6PD, KIF1B, LOC440559, LZIC, MGC4399, PEX14, PGD, PIK3CD, SSB1),印證了之前報(bào)道中的17個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn),同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一批新的SNP位點(diǎn),GPR157基因[c.795 C>T (Arg 218 Leu); c.811 C>T (Ala 223 Val)],MGC4399基因[c.1024 G>C (Leu 277 Leu)],和 H6PD基因[c.754 A>C (Asp 151 Ala)]。但是Aldave等[20]分析的15個(gè)候選基因并不是SCCD的致病基因,這已經(jīng)排除了一半的候選基因,在剩余的基因中有2/3功能已知,本項(xiàng)工作為進(jìn)一步揭示SCCD致病分子基礎(chǔ)做了重要的指導(dǎo)。直至2007年,SCCD致病基因被發(fā)現(xiàn),距離第一次報(bào)道該疾病已經(jīng)過(guò)了80多年。 SCCD的病因是角膜局部脂質(zhì)異常積累,在多數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)血脂代謝紊亂。Orr等[21]在一個(gè)幾代人的大家系中利用精細(xì)定位分析推測(cè)1.3Mbp間隔中候選基因UBIAD1的突變是引起SCCD的分子基礎(chǔ),并且在其他幾個(gè)SCCD家系中發(fā)現(xiàn)了UBIAD1基因突變,UBIAD1是一個(gè)異戊烯轉(zhuǎn)移酶,與載脂蛋白E相互作用,參與細(xì)胞內(nèi)的膽固醇代謝,其具體分子機(jī)制未知。Weiss等[22]分析了6個(gè)SCCD家系中患者的DNA樣本,排除了FRAP1、ANGPTL7兩個(gè)基因,發(fā)現(xiàn)了UBIAD1基因突變與SCCD相關(guān),在其中的5個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)了第102位氨基酸由天冬氨酰突變?yōu)榻z氨酸(N102S),該結(jié)果與Orr報(bào)道的一個(gè)家系中UBIAD1突變一致,另外一個(gè)家系中第177位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榫彼?G177R)。UBIAD1基因編碼一個(gè)異戊烯轉(zhuǎn)移酶,參與體內(nèi)的膽固醇合成,SCCD的產(chǎn)生可能與角膜中膽固醇的異常積累有關(guān)。根據(jù)研究結(jié)果推測(cè)SCCD的發(fā)病原因?yàn)閁BIAD1基因突變,異戊烯轉(zhuǎn)移酶功能受損,角膜中膽固醇等脂質(zhì)代謝異常,導(dǎo)致脂質(zhì)在角膜中積累、沉淀或結(jié)晶化。SCCD的分子基礎(chǔ)經(jīng)過(guò)多位科學(xué)家多年的努力終于被闡明,這一發(fā)現(xiàn)為SCCD疾病治療與藥物研發(fā)提供了分子靶標(biāo)與參考。圖2 患者為28歲女性，角膜上皮下近環(huán)狀結(jié)晶。

患者為28歲女性，角膜上皮下近環(huán)狀結(jié)晶。

【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]施奈德角膜營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特點(diǎn)及基因突變分析[D]. 譚健文.復(fù)旦大學(xué) 2013



本文編號(hào)：3036080