【摘要】：瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是一種慢性、彌漫性瞼板腺異常,通常以瞼板腺終末導(dǎo)管的阻塞和(或)瞼板腺分泌物質(zhì)或量的改變?yōu)樘卣?是臨床最常見(jiàn)的眼表疾病,可引起眼紅、癢、刺激感、燒灼感、干燥感,視力下降及流淚等眼部不適癥狀[1],但其臨床癥狀往缺乏特異性,診斷缺乏標(biāo)準(zhǔn)性,長(zhǎng)期以來(lái)易被臨床醫(yī)生所忽略及誤診。阻塞型瞼板腺功能障礙(obstructive meibomian gland dysfunction,OMGD)是MGD最常見(jiàn)類型,以瞼板腺終末導(dǎo)管過(guò)度角化和瞼板腺開(kāi)口阻塞為主,其臨床表現(xiàn)具有多樣性且缺乏有效檢查手段,使得絕大數(shù)來(lái)就診的OMGD患者為中、重度患者,治療難度加大,治療效果較差,治療成本升高。瞼板腺分泌物稱為瞼酯(meibum),以脂質(zhì)為主,混雜少量眼表上皮細(xì)胞。OMGD因瞼酯黏稠度增加導(dǎo)致瞼酯成分改變,但反過(guò)來(lái),異常瞼酯代謝會(huì)加重OMGD的發(fā)生發(fā)展,因此,瞼酯代謝異常與OMGD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。脂質(zhì)組學(xué)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新興學(xué)科,通過(guò)高通量、高靈敏的現(xiàn)代分析技術(shù),分析脂類及脂質(zhì)代謝物的組成及代謝過(guò)程,研究技術(shù)包括脂質(zhì)的提取、分離、分析鑒定以及相應(yīng)的生物信息學(xué)技術(shù)解析等。本課題以瞼板腺的形態(tài)學(xué)改變和瞼板腺分泌物的“質(zhì)”與“量”的改變兩部分為主進(jìn)行研究,分析OMGD患者與正常人群是否存在瞼板腺的形態(tài)學(xué)改變,分析OMGD患者與正常人群是否存在瞼酯成分改變及差異代謝物。目的:對(duì)OMGD患者及正常志愿者進(jìn)行瞼板腺形態(tài)學(xué)觀察,分析兩者之間是否存在差異性,對(duì)各檢查參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析和診斷效力評(píng)估;使用OSDI問(wèn)卷調(diào)查對(duì)OMGD進(jìn)行分組,觀察組間是否出現(xiàn)瞼板腺的形態(tài)學(xué)改變;基于超高液相色譜-質(zhì)譜(UPLC-ESI-QTOF-MS)技術(shù)建立OMGD瞼板腺分泌物脂質(zhì)代謝組學(xué)的分析方法,分析瞼酯成分及整體輪廓,比較兩組瞼酯成分的差異,尋找差異代謝物,推斷可能的生物標(biāo)志物,從分子學(xué)水平上分析瞼酯在OMGD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的變化趨勢(shì)。方法:1.選取2015年1月至12月在天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院門診就診240例(240眼)作為研究對(duì)象,其中實(shí)驗(yàn)組為OMGD患者,120例(120眼),對(duì)照組為正常體檢的健康志愿者,120例(120眼)。依照眼表疾病指數(shù)(OSDI)問(wèn)卷調(diào)查評(píng)分,將實(shí)驗(yàn)組分為輕度癥狀組、中度癥狀組及重度癥狀組,對(duì)其基本信息評(píng)估后,進(jìn)行眼表、瞼緣和瞼板腺的形態(tài)學(xué)觀察。包括:(1)眼表參數(shù)檢查:眼表疾病指數(shù)(OSDI)問(wèn)卷調(diào)查,癥狀評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間、淚河高度評(píng)估、角膜熒光素染色、淚液分泌試驗(yàn)、淚膜脂質(zhì)層厚度評(píng)估。(2)瞼緣參數(shù)檢查:瞼緣評(píng)分、瞼板腺開(kāi)口評(píng)分及Marx線與瞼板腺開(kāi)口位置評(píng)分。(3)瞼板腺參數(shù)檢查:瞼板腺分泌狀態(tài)評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分及瞼板腺缺失評(píng)分,對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較兩組及組間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,進(jìn)行相關(guān)性分析和受試曲線ROC下AUC面積計(jì)算,分析檢查參數(shù)的診斷效力。2.對(duì)OMGD患者瞼板腺分泌物進(jìn)行提取,基于超高液相色譜-質(zhì)譜(UPLC-ESI-QTOF-MS)平臺(tái)和模式識(shí)別方法對(duì)其進(jìn)行脂類成分輪廓分析,懫用C18色譜柱,流動(dòng)相A相:0.1%甲酸10mM甲酸氨,60%乙腈40%水;流動(dòng)相B相:0.1%甲酸10mM甲酸氨,10%乙腈90%IPA,梯度洗脫模式,采用ESI正、負(fù)離子高分辨、全掃描質(zhì)譜分析模式,采用MarkerViewv 4.1軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)提取、峰對(duì)齊、校正和歸一化處理。探索OMGD組(n=6)和正常對(duì)照組(n=6)的瞼板腺分泌物成分輪廓,初步摸索兩組之間的差異代謝物。結(jié)果:1.OMGD組OSDI評(píng)分、癥狀評(píng)分、角膜熒光染色評(píng)分、瞼緣評(píng)分、瞼板腺開(kāi)口評(píng)分、Marx線與瞼板腺開(kāi)口位置評(píng)分、瞼板腺分泌狀態(tài)評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分及瞼板腺缺失評(píng)分高于對(duì)照組,而淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、淚膜脂質(zhì)層厚度低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),但兩組的淚液分泌試驗(yàn)比較無(wú)顯著差異。2.OMGD組與正常對(duì)照組的眼表、瞼緣及瞼板腺參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析,瞼緣參數(shù)、瞼板腺參數(shù)評(píng)分與OSDI評(píng)分、癥狀評(píng)分、角膜熒光素染色評(píng)分呈正相關(guān)性(P0.05),與淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、淚膜脂質(zhì)層厚度呈負(fù)相關(guān)性(P0.05),與淚液分泌試驗(yàn)無(wú)明顯相關(guān)性。3.輕度癥狀組、中度癥狀組及重度癥狀組分別進(jìn)行癥狀評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、角膜熒光素染色評(píng)分、淚膜脂質(zhì)層厚度、瞼緣評(píng)分、瞼板腺開(kāi)口評(píng)分、Marx線與瞼板腺開(kāi)口位置評(píng)分、瞼板腺分泌狀態(tài)評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分及瞼板腺缺失評(píng)分比較,除瞼緣評(píng)分,中度及重度癥狀組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外(P0.05),淚液分泌試驗(yàn)組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P0.05),其他參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.分別對(duì)OMGD患者的上、下瞼進(jìn)行Marx線與瞼板腺開(kāi)口位置評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分及瞼板腺缺失評(píng)分比較,下瞼的損傷程度重于上瞼,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.超高液相色譜-質(zhì)譜(UPLC-ESI-QTOF-MS)技術(shù)可鑒定出瞼板腺分泌物成分,采用主成分分析法對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行無(wú)監(jiān)督分析,樣本聚類良好,運(yùn)用正交偏最小二乘判別分析構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型,結(jié)合模型獲得的VIP1值及T-檢驗(yàn)的P0.05,最終獲得11個(gè)差異代謝物,數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到分子式,OMGD組4-Methyl-3-heptyl linoleate、PC(16:0/0:0)、PC(15:0/0:0)、PE(19:0/0:0)、TG(15:0/16:0/17:1)、PC(16:0/5:0(COOH))較正常組相對(duì)含量減少,PS(22:2/22:6)、PS(13:0/13:0)、Cer(d18:1/24:1)、Cer(d18:1/16:0)及Cer(d18:1/20:0)相對(duì)含量增加。結(jié)論:1.OMGD可引起眼表、瞼緣及瞼板腺的形態(tài)學(xué)和功能改變,但對(duì)淚液分泌量影響較小,相對(duì)于淚液分泌的改變,瞼緣和瞼板腺的改變可能更早、更快、更嚴(yán)重;下瞼瞼板腺的形態(tài)學(xué)改變?cè)缬谏喜�,損傷程度大于上瞼。OMGD組間,隨OSDI評(píng)分升高,眼表、瞼緣及瞼板腺的形態(tài)學(xué)改變加重,但淚液分泌量改變不大。2.Marx線與瞼板腺開(kāi)口位置評(píng)分用來(lái)判斷瞼板腺功能,可作為一種簡(jiǎn)便、低侵襲的診斷工具用于OMGD的日常臨床篩查中,NIBUT檢查所得結(jié)果具有更好的精確度和重復(fù)性,Lipiview?干涉儀對(duì)淚膜脂質(zhì)層厚度進(jìn)行客觀和定量測(cè)定,結(jié)果準(zhǔn)確、具有可重復(fù)性,Keratograph 5M眼表分析儀對(duì)瞼板腺形態(tài)學(xué)進(jìn)行觀察評(píng)估,結(jié)果準(zhǔn)確可靠,以上可作為OMGD診斷的常規(guī)檢查手段。3.OSDI、瞼緣評(píng)分、瞼板腺開(kāi)口評(píng)分、ML評(píng)分、癥狀評(píng)分、瞼板腺分泌狀態(tài)、瞼板腺缺失評(píng)分的ROC曲線下AUC面積較大(均90%),該7項(xiàng)指標(biāo)在OMGD診斷中具有較強(qiáng)效力。4.OMGD患者眼表、瞼緣及瞼板腺參數(shù)之間存在相關(guān)性,要全面、統(tǒng)一、整體的分析眼表、瞼緣及瞼板腺的相互關(guān)系。5.UPLC-Q-TOF-MS的平臺(tái)下,共鑒定出476個(gè)脂質(zhì)分子,包括:脂肪酸,甘油三酯、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)酰胺、黃酮類化合物、糖脂及甾醇脂類等,篩選出11個(gè)差異代謝物,發(fā)現(xiàn)屬于蠟酯類、甘油類及甘油磷脂類等6個(gè)差異代謝物在OMGD患者中有降低趨勢(shì),而屬于鞘磷脂類的神經(jīng)酰胺在OMGD組中有升高趨勢(shì),這些代謝物與甘油磷脂、鞘磷脂、甘油酯和固醇酯類等代謝相關(guān),這些差異代謝物有望成為OMGD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的生物標(biāo)志物。
【圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 一、OMGD 患者及正常對(duì)照組瞼板腺的形態(tài)學(xué)觀察隆起；3 分，瞼板腺開(kāi)口嚴(yán)重阻塞或萎縮。注：脂帽為瞼板腺開(kāi)口可見(jiàn)較硬外殼的油帽狀物覆蓋，用針將其刺破，可見(jiàn)瞼酯釋放；隆起為瞼板腺開(kāi)口升高和凸出，常伴有瞼緣表面充血；脂栓為瞼板腺開(kāi)口閉塞，被瞼酯和角化的上皮細(xì)胞碎屑混合物堆積所致。1.1.2.6 淚膜脂質(zhì)層厚度（LLT）的測(cè)定使用 Lipiview 干涉儀對(duì)淚膜脂質(zhì)層厚度進(jìn)行測(cè)定[13]。圖 1-1 為 Lipiview 干涉儀，圖 1-2 為 Lipiview 干涉儀檢查時(shí)所拍攝的淚膜脂質(zhì)層圖片。具體操作如下：調(diào)整頜托高度，調(diào)整攝像頭高度，瞳孔出現(xiàn)在實(shí)時(shí)視頻中間，反射出的淚膜處于綠色定位方框之內(nèi)。使用聚焦滑條，調(diào)整圖像精度，以便獲得居中且清晰淚膜圖像，開(kāi)始記錄約 20 秒的視頻。按需引導(dǎo)患者自然眨眼，對(duì)淚膜脂質(zhì)層的分布進(jìn)行評(píng)估。

天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 一、OMGD 患者及正常對(duì)照組瞼板腺的形態(tài)學(xué)觀察隆起；3 分，瞼板腺開(kāi)口嚴(yán)重阻塞或萎縮。注：脂帽為瞼板腺開(kāi)口可見(jiàn)較硬外殼的油帽狀物覆蓋，用針將其刺破，可見(jiàn)瞼酯釋放；隆起為瞼板腺開(kāi)口升高和凸出，常伴有瞼緣表面充血；脂栓為瞼板腺開(kāi)口閉塞，被瞼酯和角化的上皮細(xì)胞碎屑混合物堆積所致。1.1.2.6 淚膜脂質(zhì)層厚度（LLT）的測(cè)定使用 Lipiview 干涉儀對(duì)淚膜脂質(zhì)層厚度進(jìn)行測(cè)定[13]。圖 1-1 為 Lipiview 干涉儀，圖 1-2 為 Lipiview 干涉儀檢查時(shí)所拍攝的淚膜脂質(zhì)層圖片。具體操作如下：調(diào)整頜托高度，調(diào)整攝像頭高度，瞳孔出現(xiàn)在實(shí)時(shí)視頻中間，反射出的淚膜處于綠色定位方框之內(nèi)。使用聚焦滑條，，調(diào)整圖像精度，以便獲得居中且清晰淚膜圖像，開(kāi)始記錄約 20 秒的視頻。按需引導(dǎo)患者自然眨眼，對(duì)淚膜脂質(zhì)層的分布進(jìn)行評(píng)估。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R777.13

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本文編號(hào)：2579687