本文選題：腫瘤干細胞　切入點：喉癌　出處：《河北醫(yī)科大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：喉癌(Laryngeal cancer)是頭頸部常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率正在逐年上升,在東北地區(qū)喉癌能占到所有腫瘤的5.7%-7.6%。喉癌目前的治療包括手術(shù)和放化療、生物治療等多種治療手段有機的結(jié)合。但是患者的生存并沒有得到很大的改善,腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移是患者治療失敗的主要原因。近年來,腫瘤干細胞(Cancer stem cells,CSCs)理論的提出為腫瘤轉(zhuǎn)移的研究提供了新的視角,CSCs的理論認為CSCs是存在于腫瘤內(nèi)的極少數(shù)細胞,充當干細胞的角色,并具有自我更新、多向分化、高致瘤及高轉(zhuǎn)移性的特性,是腫瘤的起源。目前CSCs的研究已經(jīng)有了很大的進展,在白血病以及多種實體瘤中包括喉癌中都分離出了CSCs。在本研究中,我們從CSCs的角度去分析腫瘤轉(zhuǎn)移可能的來源與機制。由于CSCs對多種化療藥物耐藥,產(chǎn)生抵抗,目前許多化療藥物對喉癌的治療并不十分理想。所以尋求新的抗腫瘤藥物是非常必要的。以前的研究發(fā)現(xiàn),廣泛用于臨床的抗瘧藥物雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是從青蒿素中提取的倍半萜內(nèi)酯類物質(zhì)的衍生物,可以抑制多種腫瘤包括頭頸腫瘤的生長,具有安全、高效、副作用小等優(yōu)點。但DHA對喉癌侵襲、轉(zhuǎn)移是否具有抑制作用及機制目前仍不清楚。所以,我們針對這兩大問題展開研究,通過體外和在體實驗探討介導喉癌侵襲、轉(zhuǎn)移的主要細胞及其DHA對喉癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是否有抑制作用及其可能的機制。第一部分喉癌CSCs的分離及其體外侵襲和遷移能力的研究目的:比較喉癌Hep-2細胞系CD133~+與CD133~-細胞在侵襲轉(zhuǎn)移能力方面的差別,并探討其存在差異的機制。方法:1用流式細胞分選技術(shù)分離出細胞表面標記CD133~+及CD133~-的喉癌Hep-2細胞,分別培養(yǎng)后再檢測陽性細胞中CD133的陽性表達率。2應用Transwell小室這項技術(shù)檢測兩種細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力的差異。3 Westen blot檢測兩種細胞侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9、E-cadherin的表達情況。結(jié)果:1流式細胞分選的結(jié)果:PE標記的CD133抗體染色后,流式細胞檢測顯示喉癌Hep-2細胞表面CD133的陽性表達率為3.4±0.559%,無血清培養(yǎng)一周后再經(jīng)流式檢測CD133~+純度測定為86.5±3.011%。2 Transwell小室檢測結(jié)果顯示:兩種細胞在traswell小室的上室培養(yǎng)24小時后,與CD133~-細胞相比,CD133~+細胞顯示出更強的侵襲、遷移能力(P0.01)。3 Western blot結(jié)果:侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9在CD133~+細胞中的相對表達量為(0.87±0.016)明顯高于CD133~-細胞(0.643±0.011),使用T檢驗的方法檢測兩組之間的蛋白相對表達量,兩者之間有顯著的統(tǒng)計學差異(t=20.08,P0.01)。另一種侵襲轉(zhuǎn)移相關聯(lián)的蛋白E-cadherin與MMP-9相反,在CD133~-細胞中的表達量明顯高于CD133~+細胞,兩種細胞中該蛋白的表達量分別為CD133~+(0.376±0.0200),CD133~-(0.791±0.015),T檢驗檢測兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=28.49,P0.01)。結(jié)論:1 CD133~+喉癌細胞較CD133~-細胞的侵襲遷移能力更強,可能是在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中的主要責任細胞。2 CD133~+細胞的高侵襲性可能與CD133~+細胞自身表達更多的侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9以及丟失粘附蛋白E-caherin有關。第二部分DHA通過抑制STAT3信號途徑干擾喉癌CSCs的侵襲和遷移作用的研究目的:觀察DHA抑制喉癌干細胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用,并探討其作為潛在的STAT3抑制劑對STAT3所激活的侵襲轉(zhuǎn)移相關信號通路的阻斷作用。方法:1將流式分選出的CD133~+細胞根據(jù)培養(yǎng)條件的不同分為4組:(1)無血清培養(yǎng),不添加任何藥物及激活或干擾因子(對照組);(2)在(1)的基礎之上加入細胞因子IL-6(20ng/ml);(3)先加入IL-6作用1h,然后再加入DHA;(4)在(1)的基礎上只加入藥物DHA。同理,用另外一個條件低氧進行干預也分為4組:(1)單純的無血清常氧培養(yǎng);(2)無血清低氧培養(yǎng);(3)低氧培養(yǎng)的同時加入DHA;(4)無血清常氧培養(yǎng)再加入DHA。2用Transwell小室技術(shù)檢測上述不同培養(yǎng)條件下CD133~+細胞的侵襲轉(zhuǎn)移數(shù)量的變化。3 Western blot檢測上述不同條件(IL-6和低氧)激活STAT3,以及再加入DHA后,HIF-1α(乏氧條件下),STAT3,p-STAT3以及侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9、E-cadherin的表達情況。結(jié)果1 Transwell結(jié)果:(1)在IL-6和/或DHA外加因素作用后,喉癌干細胞轉(zhuǎn)移的結(jié)果顯示:未處理組即對照組(162±13)個/HP,IL-6組(310±13)個/HP,IL-6+DHA組(57±9)個/HP,DHA組(48±6)個/HP。應用單因素方差分析檢測四組之間的差異有統(tǒng)計學意義(F=1184,P0.01),應用Tukey’s multiple comparison test方法比較組內(nèi)兩兩的差別,IL-6組和對照組相比(q=41.92,P0.01),IL-6組和IL-6+DHA聯(lián)合組比較(q=71.28,P0.01),對照組和DHA組相比較(q=32.06,P0.01)。四組喉癌干細胞侵襲的結(jié)果:對照組(107±3)個/HP,IL-6組(204±7)個/HP,IL-6+DHA組(44±7)個/HP,DHA組(30±7)個/HP方差分析四組之間的差異均有統(tǒng)計學意義(F=1453,P0.01),IL-6組和對照組相比(q=46.68,P0.01),IL-6組和IL-6+DHA聯(lián)合組比較(q=76.79,P0.01),對照組和DHA組相比較(q=37.11,P0.01)。(2)在低氧和/或DHA作用后,各組喉癌干細胞經(jīng)Traswell轉(zhuǎn)移的結(jié)果示:常氧組(137±9)個/HP,低氧組(229±7)個/HP,低氧+DHA組(59±4)個/HP,常氧+DHA組(39±5)個/HP。四組之間單因素方差分析結(jié)果顯示四組之間的差異有統(tǒng)計學意義(F=1675,P0.01),各組之間的比較如下:常氧組和低氧組(q=43.68,P0.01),低氧組和低氧+DHA組(q=80.57,P0.01),常氧組和常氧+DHA組(q=46.32,P0.01)。四組細胞Transwell侵襲的結(jié)果示:常氧組(122±10)個/HP,低氧組(190±7)個/HP,低氧+DHA(58±6)個/HP,常氧+DHA(39±7)個/HP,四組之間比較經(jīng)統(tǒng)計學分析四組之間的差異有統(tǒng)計學意義(F=705.9,P0.01),常氧組和低氧組(q=26.35,P0.01),低氧組和低氧+DHA組(q=51.35,P0.01),常氧組和常氧+DHA組(q=32.19,P0.01)。2 Western blot結(jié)果:(1)在IL-6和/或DHA作用于喉癌干細胞后,Western blot檢測相關蛋白p-STAT3,STAT3,以及侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9,E-cadherin在四組中的表達量的變化,使用單因素方差分析對結(jié)果統(tǒng)計。STAT3在四組中的表達量無明顯差別,無統(tǒng)計學意義(P0.05)。p-STAT3在四組中表達量的差異有統(tǒng)計學意義(F=10190,P0.01),組內(nèi)兩兩之間進行比較,IL-6作用后較對照組的表達量增加(q=20.87,P0.01),加入DHA后,IL-6+DHA組較IL-6組的蛋白量又明顯減少(q=183.5,P0.01),與照組相比該蛋白在DHA組的表達量也明顯下降(q=165,P0.01)。MMP-9的表達趨勢變化與p-STAT3相似,四組之間的差異同樣有統(tǒng)計學意義(F=7830,P0.01),四組之間進行比較,在IL-6組表達最多,與對照組相比有統(tǒng)計學意義(q=51.5,P0.01),而IL-6+DHA組與IL-6組相比,MMP-9的表達量明顯下降(q=143.7,P0.01),單獨加DHA與對照組相比也明顯下降了(q=232.9,P0.01)。E-cadherin的變化趨勢則與上述兩種蛋白相反,四組之間的差異仍有統(tǒng)計學意義(F=1219,P0.01),IL-6作用后表達量反而降低,與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(q=9.845,P0.01)。該蛋白在IL-6+DHA組較IL-6組的表達水平明顯升高,差異明顯,有統(tǒng)計學意義(q=59.85,P0.01)。DHA單獨組和對照組比較,E-cadherin的表達水平升高差異也有統(tǒng)計學意義(q=59.53,P0.01)。(2)喉癌干細胞低氧和/或DHA作用后,Western blot檢測相關蛋白乏氧因子-1α(HIF-1α),p-STAT3和STAT3以及侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9和E-cadherin的表達量變化。用單因素方差分析對結(jié)果進行統(tǒng)計、評定。HIF-1α在四組中的表達的差異同樣有統(tǒng)計學意義(F=350.9,P0.01)。低氧培養(yǎng)后,HIF-1α的表達量明顯升高,與對照組相比有統(tǒng)計學意義(q=28.32,P0.01)。加入DHA后其表達量顯著下降,低氧+DHA組比低氧組明顯減少(q=8.26,P0.01),且DHA組和對照組比較表達量也顯著降低(q=12.80,P0.01)。p-STAT3和MMP-9的表達趨勢與HIF-1α相似,四組之間的差異也有統(tǒng)計學意義(F=2187,P0.01,p-STAT3;F=4833,P0.01,MMP-9),在低氧培養(yǎng)后均升高,表達量與相應的對照組比較均有統(tǒng)計學意義,p-STAT3(q=34.68,P0.01),MMP-9(q=45.31,P0.01)。同樣,在加入DHA后,與相應的對照組比較,這兩種蛋白的表達量顯著下降,差異有統(tǒng)計學意義,常氧組和常氧+DHA組相比p-STAT3(q=63.68,P0.01),低氧和低氧+DHA組相比p-STAT3(q=90.30,P0.01),常氧組和常氧+DHA組相比MMP-9(q=115.7,P0.01),低氧組和低氧+DHA組比較MMP-9(q=99.39,P0.01)。STAT3在四組的表達水平無明顯差異(P0.05)。E-cadherin在四組中的差異也有統(tǒng)計學意義(F=17730,P0.01)。低氧條件下較常氧時表達增高,差異有統(tǒng)計學意義(q=8.848,P0.01)。而加入DHA后其相應的對照組E-cadherin的表達水平呈現(xiàn)升高的趨勢,差異有統(tǒng)計學意義,常氧組和常氧+DHA組比較(q=258.7,P0.01),低氧組和低氧+DHA組比較(q=196.1,P0.01)。結(jié)論:1 IL-6和低氧的作用可以提高喉癌干細胞的侵襲、遷移能力。2 DHA可以抑制喉癌干細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,其機制可能與DHA特異性的抑制p-STAT3的激活,從而使得其下游的侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達受到影響。第三部分人喉癌Hep-2細胞系的CD133~-和CD133~+細胞在體內(nèi)侵襲和轉(zhuǎn)移能力的對比研究目的:比較CD133~-和CD133~+細胞在體內(nèi)的侵襲、轉(zhuǎn)移的差異,并檢測侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達,分析可能的機制。方法:1將裸鼠隨機分為2組,分別通過尾靜脈注射CD133~-和CD133~+細胞建立轉(zhuǎn)移模型。觀察小鼠的一般情況,并記錄小鼠生存時間。2對各組肺組織HE染色,觀察并計數(shù)各組肺組織所形成的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。3 Western blot檢測兩組肺轉(zhuǎn)移灶中侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達情況,分析可能的機制。結(jié)果:1小鼠的一般情況:我們所建立的小鼠的侵襲、轉(zhuǎn)移模型對小鼠的一般情況影響較大,尾靜脈注射腫瘤細胞后隨著時間延長肺轉(zhuǎn)移灶逐漸形成的過程中,一部分小鼠的體重出現(xiàn)了相應的變化,在生長期出現(xiàn)了體重下降。CD133~-細胞組的小鼠在第31天有2只開始出現(xiàn)體重下降,第33天有3只開始出現(xiàn)體重下降。CD133~+細胞組的小鼠在第19天有3只,第21天有2只,29天有1只小鼠開始出現(xiàn)體重逐漸下降。在體重下降后,小鼠的活動、精神狀態(tài)等也逐漸開始減低。但兩組體重之間的差異無統(tǒng)計學意義。2 CD133~-和CD133~+細胞分別建立的轉(zhuǎn)移模型中肺轉(zhuǎn)移的情況的比較:CD133~-細胞組肺組織轉(zhuǎn)移程度較輕,肉眼觀察肺組織紅潤,表面光滑,而CD133~+細胞組的肺組織表面可見明顯轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)形成,肺組織略顯蒼白。經(jīng)HE染色后,鏡下觀察兩組肺組織,與CD133~-細胞組相比,CD133~+細胞組肺轉(zhuǎn)移灶明顯較大,且數(shù)量多。經(jīng)T檢驗兩組肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有統(tǒng)計學差異(t=2.615,P0.05)。3比較CD133~-和CD133~+細胞在體內(nèi)所建立的肺轉(zhuǎn)移模型對小鼠生存的影響:CD133~-細胞組小鼠在尾靜脈注射細胞后第34天、36天分別有1只小鼠出現(xiàn)毫無征兆的死亡,生存率分別為85.71%和71.43%。在第39天有3只小鼠突然出現(xiàn)死亡,最終生存率為28.57%。按照執(zhí)行安樂死及實際死亡小鼠進行計算,CD133~+細胞組在第29天,31天和34天分別有1只小鼠死亡,生存率分別下降為85.71%,71.43%和57.14%。第39天有3只小鼠死亡,最終生存率為28.57%。應用Kaplan-Meier法對數(shù)據(jù)進行整理分析,Log-rank test方法對兩組生存情況進行比較,得出P0.05,兩組之間生存的差異沒有統(tǒng)計學意義。4 CD133~-和CD133~+細胞組轉(zhuǎn)移瘤在侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白表達的比較:實驗結(jié)束后,Western blot檢測轉(zhuǎn)移瘤中侵襲轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達,結(jié)果:p-STAT3在兩組中的表達有明顯的差別,CD133~+細胞組的相對表達量為1.70±0.05,明顯高于CD133~-細胞組(0.83±0.30),經(jīng)T檢驗,兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=4.879,P0.01)。而STAT3在兩組之間的表達量無明顯差異。侵襲相關蛋白MMP-9在兩組轉(zhuǎn)移瘤中的相對表達量也有明顯的差異,CD133~+細胞組為1.74±0.51,明顯高于CD133~-細胞組(0.47±0.15),兩組的差異有統(tǒng)計學意義(t=4.168,P0.05)。另一種轉(zhuǎn)移相關蛋白E-cadherin在兩組之間的相對表達水平則與MMP-9相反,CD133~+細胞組為0.86±0.14,明顯低于CD133~-細胞組,兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=4.241,P0.05)。結(jié)論:1與CD133~-細胞相比,CD133~+細胞更易在體內(nèi)發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移,我們推測CD133~+細胞可能是介導腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的主要細胞。2 CSCs中STAT3的組成性激活可以導致下游侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9的表達增高,E-cadherin的表達降低,使細胞獲得更強的侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。第四部分DHA對喉癌CSCs侵襲和轉(zhuǎn)移的影響及其機制的在體實驗研究目的:檢測DHA對腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制作用,并通過檢測侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白表達的變化,探究可能的機制。方法:1將14只BALb/c雄性裸鼠均經(jīng)尾靜脈注射CD133~+細胞建立體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型。將裸鼠隨機分為2組,對照組和實驗組。實驗組給予DHA(100mg/Kg),對照組給予DMSO。觀察并記錄小鼠的一般情況以及小鼠的生存時間。2對兩組小鼠的肺組織進行HE染色,觀察并計數(shù)兩組所形成的肺轉(zhuǎn)移灶。3應用Western blot檢測兩組小鼠肺轉(zhuǎn)移灶中侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達情況,并分析DHA對小鼠體內(nèi)侵襲轉(zhuǎn)移影響的可能機制。結(jié)果:1小鼠的一般情況:對照組的小鼠分別在第9天、17天、25天,分別有1只小鼠開始出現(xiàn)體重下降,另2只均在第53天開始出現(xiàn)體重下降,其中1只在第59天體重下降了25%。另外1只小鼠雖然體重下降未達到原體重的20%,但出現(xiàn)反應遲鈍、跛行、退縮等反應。實驗組有1只小鼠在第23天突然出現(xiàn)體重下降,精神欠佳等。兩組之間體重的差異無統(tǒng)計學意義。2 DHA可以抑制肺部轉(zhuǎn)移灶的形成:實驗結(jié)束后,對比觀察兩組的肺組織,對照組肺組織顏色蒼白,表面有大量的轉(zhuǎn)移灶,而實驗組肺組織顏色紅潤,肺表面轉(zhuǎn)移灶明顯少于對照組。對肺組織進行HE染色,并對兩組肺部所形成的轉(zhuǎn)移灶分別進行計數(shù)和統(tǒng)計學分析,得出兩組差異有統(tǒng)計學意義(t=2.940,P0.05)。3應用DHA后對小鼠生存的影響:對照組在第12天、24天、29天分別出現(xiàn)1只小鼠死亡,生存率分別下降為85.71%,71.43%,57.14%。第59天有2只小鼠死亡,最終生存率為28.57%。而實驗組僅在第29天出現(xiàn)1只小鼠死亡,其余小鼠精神狀態(tài)及飲食情況未見明顯變化,均存活至少59+天,總生存率為85.71%。Kaplan-Meier法對兩組的生存情況進行整理分析,并用Log-rank test方法對兩組的生存進行比較,得出實驗組的生存率明顯高于對照組(P0.05)。4 DHA的應用對腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白的影響:我們通過Western blot方法分析兩組肺轉(zhuǎn)移灶侵襲、轉(zhuǎn)移相關蛋白的表達情況。P-STAT3在實驗組的相對表達量(0.235±0.059)明顯低于對照組(1.063±0.222)。經(jīng)T檢驗,兩組的表達水平差異明顯(t=6.248,P0.01)。STAT3在兩組中的表達量無明顯差異。侵襲相關蛋白MMP-9在實驗組的表達水平為0.300±0.033,明顯低于對照組(0.926±0.289)。兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=3.731,P0.01)。而轉(zhuǎn)移相關蛋白E-cadherin在加入DHA后的表達水平為(1.305±0.319),顯著高于對照組(0.737±0.138)。結(jié)論:1 DHA可以顯著抑制腫瘤在體內(nèi)的侵襲、轉(zhuǎn)移,與對照組相比,DHA還能顯著提高小鼠的生存時間。2 DHA可能是通過抑制STAT3的磷酸化而使得其下游的侵襲和轉(zhuǎn)移相關蛋白MMP-9的表達下降,E-cadherin表達上調(diào),從而達到抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的目的。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R739.65

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5 黎景佳;E-cadherin在喉鱗狀細胞癌中的表達及其與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關系[D];中南大學;2010年

6 吳揚;VE-cadherin重組腺病毒偶聯(lián)氧化型甘露聚糖抗腫瘤實驗研究[D];四川大學;2005年

7 胡軍;E-cadherin與卵巢癌轉(zhuǎn)移的相關性及機制研究[D];大連醫(yī)科大學;2007年

8 來明名;肌球蛋白X與N-cadherin相互作用調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元輻射遷移[D];東北師范大學;2013年

9 任劍珍;結(jié)腸癌T-cadherin基因的表達及甲基化影響的探討[D];中南大學;2011年

10 張自森;E-cadherin在胃癌中的表達與化療療效的關系及對胃癌細胞化療敏感性的影響[D];鄭州大學;2013年

相關碩士學位論文 前10條

1 衷燦梅;12-脂氧合酶通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的機制研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 高玉梅;探索N-cadherin在卵巢癌發(fā)生和進展中的作用及意義[D];石河子大學;2015年

3 林路;E-cadherin,β-catenin,N-cadherin在漿液性卵巢癌中的表達及意義[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

4 辛明;Galectin-3通過EGFR介導調(diào)控腫瘤細胞E-cadherin表達的機制研究[D];山東大學;2015年

5 孟梅;VE-cadherin對血管穩(wěn)態(tài)的作用及調(diào)控機制[D];蘇州大學;2015年

6 汪威;丙泊酚對荷瘤大鼠MADB106腫瘤細胞肺轉(zhuǎn)移及E-cadherin和β-catenin的影響[D];南方醫(yī)科大學;2015年

7 孫琳;ALCAM、E-cadherin和β-catenin在甲狀腺乳頭狀癌中的表達及意義[D];河北醫(yī)科大學;2014年

8 于海峰;FOXQ1和E-cadherin在食管鱗狀細胞癌中的表達及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學;2015年

9 何宏月;EMT相關蛋白E-cadherin、N-cadherin、Snail和Slug在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達及意義[D];天津醫(yī)科大學;2015年

10 劉超;EMX2和E-cadherin在食管鱗癌中的表達及臨床病理意義[D];天津醫(yī)科大學;2015年

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本文編號：1564175