本文關鍵詞： 鼻咽癌 差異miRNA表達譜 miR-34c-5p 調控網(wǎng)絡　出處：《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的和意義鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)作為一種起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤,多見于我國南方及東南亞地區(qū),尤其高發(fā)于廣東省,素有“廣東瘤”之稱。由于鼻咽癌具有發(fā)病隱匿、轉移早、個體差異大的特點,盡管目前以調強放射治療為主的綜合治療可以使鼻咽局部有較好的控制,但鼻咽癌的五年生存率始終徘徊在70%左右,因而針對性的腫瘤個體化治療成為大勢所趨。然而,個體化治療需建立在精確的分子標志物表達譜分析和差異基因的功能研究的理論基礎上。因此篩選出與鼻咽癌的局部侵犯、遠處轉移、血管生成等腫瘤生物學行為密切相關的表達譜,通過對其中重要分子標志物的功能和調控通路研究,能進一步明確鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的分子機制,有助于制定出鼻咽癌的個體化治療方案,這對于提高鼻咽癌患者生存率,生存質量、降低治療成本具有極其重要的臨床意義。miRNA是一類非編碼單鏈小分子RNA,長約18-24個核苷酸,通過與多個靶基因mRNA的3’非翻譯區(qū)不完全互補配對,在轉錄后水平抑制基因表達。目前研究表明50%以上的miRNA定位在腫瘤相關基因組區(qū)域,不但扮演原癌基因或抑癌基因的角色,還通過多條信號通路調控腫瘤的浸潤和轉移,廣泛的參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,成為近10年來腫瘤研究領域的熱點之一。近些年愈來愈多的研究發(fā)現(xiàn),miRNA的腫瘤調控作用通過龐大的調控網(wǎng)絡得以實現(xiàn),并且這類網(wǎng)絡分析通常建立在表達譜篩選的基礎上。在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多種腫瘤中,癌基因SETD1A通過miR-30、miR-590-5p作用網(wǎng)絡進行對抑癌基因p53的調控。在胰腺癌中,經(jīng)過篩選所得的miR-21、miR-23a、和miR-27a與抑癌基因PDCD4,、BTG2、和NEDD4L構成相互作用網(wǎng)絡,共同調節(jié)胰腺癌的增殖、侵襲和轉移。這些研究均表明,miRNA調控網(wǎng)絡對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用,并可作為潛在的治療靶標。在鼻咽癌中,目前研究發(fā)現(xiàn)多個miRNA參與了鼻咽癌的發(fā)病機制,其表達失調可影響鼻咽癌細胞的增殖、凋亡、運動、侵襲和轉移能力,并與鼻咽癌病人的預后密切相關。miR-26在鼻咽癌細胞系及鼻咽癌組織標本中表達下調,靶向EZH2參與抑制鼻咽癌細胞的增殖及侵襲作用。同樣的,miR-9在鼻咽癌表達下調,并通過靶向CXCR4調控鼻咽癌細胞的增殖、遷移及侵襲能力。截至2016年,已有超過30個microRNA參與鼻咽癌疾病發(fā)生及發(fā)展。然而,根據(jù)檢索文獻和本課題組目前關于鼻咽癌組織中的miRNA的功能及機制研究,發(fā)現(xiàn)在已有的研究中,缺乏對以組織差異miRNA表達譜為中心的全方位多層次調控網(wǎng)絡分析,因而本研究將結合高通量測序技術與生物信息學分析對鼻咽癌組織中miRNA表達譜及以miRNA為中心的調控網(wǎng)絡進行全面而系統(tǒng)的分析。為了讓篩選出的差異miRNA表達譜具有更好的代表性和重復性,本研究利用激光顯微切割技術(LCM, laser capture microdissection),純化鼻咽癌組織標本中的腫瘤細胞。并進一步通過新一代測序技術又稱高通量測序技術,篩選得到更加精準的差異miRNA表達譜。再將所得的鼻咽癌組織差異miRNA表達譜為基礎,結合生物信息學方法分析miRNA調控網(wǎng)絡。在本研究中,除了常規(guī)的GO(Gene Ontology)功能注釋和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路注釋分析方法,進一步增加了信號通路分析(IPA,Ingenuity pathway analysis)。其中GO和KEGG分析著重于分析靶基因的功能分布,IPA則在網(wǎng)絡構建方面具有不可取代的優(yōu)勢。在乳腺癌、肝癌、胰腺癌等腫瘤中均有研究表明利用IPA構建的miRNA調控網(wǎng)絡可以在揭示腫瘤分子機制、指導治療及評估預后方面發(fā)揮重要作用。然而目前在鼻咽癌組織的差異miRNA表達譜研究中,尚無利用IPA構建miRNA調控網(wǎng)絡的先例。關于miRNA在鼻咽癌中通過何種調控網(wǎng)絡調節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程值得我們進行深入的探討。所以,本課題的目的在于篩選出鼻咽癌組織與正常組織間的差異miRNA表達譜,利用生物信息學分析預測靶基因的功能分布,并構建以miRNA為中心的調控網(wǎng)絡,旨在從更加全面和深層的角度分析腫瘤的發(fā)病及發(fā)展機制,從而為進一步改善鼻咽癌患者的治療、預后奠定理論基礎。材料和方法1.臨床資料1.112例鼻咽癌組織和8例非癌鼻咽上皮組織用于LCM和高通量測序。所有組織均經(jīng)病理學檢查確診,鼻咽癌患者在活檢前均未接受放化療等治療。鼻咽癌組中病例的臨床分期分布、年齡分布和性別比例與鼻咽癌臨床特點相一致,并按照相近的年齡分布與性別比例篩選對照組病例。1.2201例鼻咽癌組織和25例非癌鼻咽上皮組織用于高通量測序結果的qPCR驗證。病例的臨床資料篩選標準同上,其中65例鼻咽癌組織和20例非癌鼻咽上皮組織用于初步驗證,檢測miRNA與臨床分期及TNM分期間的相關性通過將樣本量擴大至201例鼻咽癌組織和25例非癌鼻咽上皮組織。2.組織標本的收集和冰凍切片的制作組織標本在活檢術后立即放入液氮中長期凍存。冰凍切片在-21℃-25℃之間進行,選取組織最大橫切面,調整切片厚度為8um,每個樣品連續(xù)緩慢切片18-20張后,在無水乙醇中固定10min。然后經(jīng)過漂洗、蘇木素染色、分化、伊紅染色、梯度酒精脫水、二甲苯透明等簡易HE染色步驟制作LCM所需切片。3.激光顯微切割(LCM)裝置好玻片及配套樣品收集離心管,在10倍或20倍鏡下圈出目的區(qū)域,如癌巢或者正常鼻咽上皮,于10倍鏡下進行切割,利用收集離心管管蓋將切割后的目的組織片進行粘附收集。切取完畢后在離心管內加入100ulRNAlater。然后放于-80℃低溫冰箱中保存。4.組織總RNA抽提及質量監(jiān)控按照Trizol和RNAiso Plus的protocol依次進行組織RNA的提取。分別利用Agilent 2100生物分析儀和ND-1000微量核酸定量儀檢測所得總RNA質量,檢測樣品的總量、RIN值(RNA Integrity Number)、28S/18S以及OD260/OD280數(shù)據(jù),用于評判樣品RNA質量。通過質量檢測的RNA用于下一步測序建庫及熒光定量PCR檢測。5.文庫構建與高通量測序。根據(jù)華大TruSeq Small RNA樣品準備流程,將通過磁珠分離的小RNA和配體利用逆轉錄酶和隨機引物逆轉錄成cDNA,并進行PCR擴增,所得文庫經(jīng)Agilent 2100生物分析儀檢測后便可用于高通量測序。高通量測序使用Illumina Hiseq 2000測序平臺,對腫瘤樣品和對照非腫瘤樣品采用邊合成邊測序(SBS-sequencing by synthesis)方式,將所得數(shù)據(jù)經(jīng)過濾過、匹配和鑒定,再利用Genespring軟件篩選Fold change≥2且具有統(tǒng)計學意義的差異miRNA。miRNA表達量的單位為TPM(transcripts per million,公式為：單一miRNA reads數(shù)×10^6/總reads數(shù))6.熒光定量PCR反應抽提鼻咽癌組織和非癌鼻咽上皮組織的總RNA,以稀釋4-5倍的cDNA為模板,U6 snRNA為內對照,采用SYBR green法進行PCR擴增,通過相對定量2-△cp值代表miRNA的相對表達水平。7.靶基因預測、GO分析、KEGG通路分析。運用預測軟件RNAhybrid、TargetScan、miRanda和PITA對差異miRNA進行靶基因預測,對結果進行重疊與篩選。篩選出的靶基因用于Gene Ontology (GO, http://www.geneontology.org/)和Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG, http://www.kegg.jp/kegg/pathway.html)分析。8.IPA工作流程候選miRNA導入IPA在線數(shù)據(jù)庫(http://www.ingenuity.com),軟件會對差異表達miRNA進行靶基因預測,并對他們之間的聯(lián)系可信度進行評分,然后再利用MicroRNA Target Filter功能選擇與腫瘤相關的靶向作用關系,依據(jù)這些聯(lián)系構建miRNA的調控網(wǎng)絡。9.細胞培養(yǎng)人鼻咽癌細胞株CNE2采用含10%胎牛血清和1%青鏈霉素雙抗RPMI 1640培養(yǎng)基,在37℃、5%C02、飽和濕度的條件下傳代培養(yǎng)。采用對數(shù)期生長的細胞用于實驗。10. miRNA瞬時轉染依照陽離子脂質體法進行瞬時轉染,操作按LipofectamineTM 2000試劑說明書進行。6孔板中siRNA的轉染量為20nM。11. Western blot抽提細胞總蛋白,采用BCA法進行蛋白濃度測定,然后分別用6%和10%SDS-PAGE電泳,每泳道上樣30μg蛋白樣品,依次進行轉膜、免疫雜交和化學發(fā)光法顯影。12.統(tǒng)計學分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。鼻咽癌組織和鼻咽非癌對照組織中差異miRNA平均表達水平的比較,以及miRNA在不同分期的鼻咽癌組織間的表達水平比較采用2-△Cp,miRNA瞬轉效率的測定采用2-△△Cp。兩組之間的數(shù)據(jù)比較通過兩獨立樣本t檢驗(2 Independent Samples Tests)檢測。三組或三組以上數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析,方差齊性時,采用ANOVA,其多重比較采用LSD法；方差不齊時采用近似F檢驗Welch法,多重比較采用Dunnett T3。P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果1.鼻咽癌組織中差異miRNA的篩選結合LCM技術與高通量測序對12例鼻咽癌組織和8例鼻咽非癌對照組織進行差異miRNA檢測,將clean date進行比對,基于NCBI GenBank、Rfam(10.1)和mirbase21.0數(shù)據(jù)庫,可以匹配到827個已知人源miRNA。將這827個niRNA的TPM值導入GeneSpring軟件中進行運算后,得到由8個已知miRNA構成的鼻咽癌組織差異miRNA表達譜,其中包含4個上調miRNA(miR-205-5p、miR-92a-3p、miR-193b-3p和miR-27a-5p)和4個下調niRNA(miR-34c-5p、miR-375、 miR-92b-3p和miR-449c-5p)。它們在在NPC組和正常對照組間的表達差異倍數(shù)和相應的FDR值分別為miR-205-5p (fold change=3.9103, FDR0.01), miR-92a-3p (fold change=4.5575, FDR0.01), miR-193b-3p (fold change=257.719, FDR=0.03), miR-27a-5p (fold change=353.84, FDR=0.017), miR-34c-5p (fold change=-565.0915, FDR0.01), miR-375 (fold change=-226.8843, FDR0.01), miR-92b-3p (fold change=-10.7984, FDR0.01), miR-449c-5p (fold change=-1968.9108, FDR0.01)。根據(jù)所得的TPM值繪制熱圖和散點圖,分析發(fā)現(xiàn)篩選出的差異miRNA表達譜可以對NPC組與鼻咽非癌對照組進行區(qū)分。這說明了我們篩選出來差異miRNA具有較好的組內重復性,可以在同種組織類型中得到重復。2.差異miRNA的qPCR驗證與臨床分期相關性分析利用qPCR對高通量測序所得的差異miRNA表達譜進行驗證。經(jīng)過驗證得到7個具有統(tǒng)計學意義的差異miRNA,分別為miR-205-5p(t=-5.209,P0.001), miR-92a-3p(t=-4.457,P=0.001), miR-193b-3p(t=-3.64,P0.001), miR-27a-5p(t=-2.977,P=0.005), miR-34c-5p(t=3.776,P=0.001), miR-375(t=2.179,P=0.004), miR-92b-3p(t=-1.297,P=0.198)和miR-449c-5p(t= 1.347,P=0.007).對照組進行比較,其中miR-205-5p、miR-92a-3p、miR-193b-3p、miR-27a-5p均為高表達,miR-34c-5p、miR-375和miR-449c-5p均為低表達,與高通量測序結果相一致。分析這7個miRNA與臨床分期之間的相關性,發(fā)現(xiàn)僅有miR-34c-5p表現(xiàn)出與臨床分期間明顯的負相關調節(jié),即隨著臨床分期的升高,其表達量逐步降低。將樣本量擴大以進一步驗證,得到miR-34c-5p的表達與患者T分期顯著相關,且隨著分期的增加,miR-34c-5p的表達逐漸降低(F=3.735,P0.05)。與N分期、M分期無明顯關聯(lián),同時,隨著臨床分期的增加,患者的miR-34c-5p的表達逐漸降低(F=4.985,P0.05)。3.靶基因的預測及生物信息學分析。利用TargetScan、PITA、RNAhybrid和miRanda4個預測網(wǎng)站對通過驗證的7個miRNA進行靶基因預測,結果進行重疊,得到共同的靶基因18454個。將這18454個重疊靶基因分為上調miRNA和下調miRNA的的預測靶基因兩部分,從而篩選出上調的miRNA共同靶向的基因248個,下調miRNA的共同靶基因666個。將這2組靶基因用于GO和KEGG分析。GO分析由分子功能(molecular function)-.細胞組分和元件(cellular component)及參與的生物過程(biological process) 3個部分組成。分子功能中最多靶基因富集的功能為結合(binding),富集程度最高的成纖維細胞生長因子結合(Fibroblast growth factor binding)功能條目提示靶基因集中作用于促進新血管形成,修復損害的內皮細胞。而在細胞組分和元件部分靶基因與細胞及細胞部分(cell, cell apart)功能緊密相連,肌動蛋白細胞骨架(Cortical actin cytoskeleton)的Enrichment值最高,提示靶基因主要參與細胞的運動、分裂、粘附以及吞噬等過程。最后在生物過程中靶基因功能主要與細胞過程(cellular process)相關,參與IL-1的分泌(Interleukin-1 secretion)和免疫應答中肥大細胞的活化(Mast cell activation involved in immune response)。KEGG分析顯示上調miRNA靶向的基因主要涉及的通路有磷酸肌醇代謝(Inositol phosphate metabolism)、磷酸肌醇信號系統(tǒng)(Phopphatidylinositol signaling system)和趨化因子信號通路(Chemokine signaling pathway)。而下調miRNA靶向的基因涉及的通路中,排名前3的分別是自然殺傷細胞介導的細胞毒性(Natural killer cell mediated cytotoxicity)、細胞因子與細胞因子間相互作用(Cytokine-cytokine receptor interaction)以及抗原的加工與提呈(Antigen processing and presentation)。自然殺傷細胞介導的細胞毒性通路在KEGG分析中涉及最多數(shù)目的預測靶基因,同時所占總體靶基因的比例也最高。在這條與抗腫瘤、抗病毒感染及免疫調節(jié)密切相關的通路中,有34個預測靶基因在其中起作用,其中有27個基因包括抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immnoglobulin-like receptors, KIRs)家族基因可以作為]miR-34c-5p和miR-449c-5p的靶標。4.鼻咽癌miRNA調控網(wǎng)絡分析通過IPA分析發(fā)現(xiàn)含有GGCAGUG序列的miR-34c-5p和niR-449c-5p在miRNA-mRNA相互作用網(wǎng)絡中靶向的基因所占比例超過74%,進一步分析認為miR-34c-5p和miR-449c-5p與TP53、CCND1、BcI2、CDK6和MET這5個基因之間的作用關系是miRNA調控網(wǎng)絡分析的關鍵點。其中TP53和Bcl2被認為是潛在的鼻咽癌診斷標記物,而CCND1可用于頭頸部腫瘤的治療療效評估。它們的共同作用通路考慮為PI3K/AKT/mTOR信號通路,通過該信號通路對腫瘤細胞周期進行調控。選擇與臨床分期關系最為密切的miR-34c-5p,通過鼻咽癌細胞株瞬時轉染與western blotting檢測,確定miR-34c-5p與CCND1、Bcl2、CDK6和MET之間的靶向關系。結合文獻復習,對miR-34c-5p調控TP53、CCND1、Bcl2、CDK6和MET表達的過程進行探討,從而構建出以miR-34c-5p為中心,通過調節(jié)TP53、 CCND1、CDK6、Bcl2和MET的表達量,利用PI3K/AKT/mTOR信號通路調節(jié)鼻咽癌細胞的增殖、侵襲和轉移的作用網(wǎng)絡。結論1.鼻咽癌組織與鼻咽非癌對照組織間的niRNA差異表達譜,包括4個上調miRNA ( miR-205-5p、miR-92a-3p、miR- 193b-3p、miR-27a-5p )和4個下調miRNA (miR-34c-5p、miR-375、miR-92b-3p和miR-449c-5p)。2.鼻咽癌組織qPCR驗證確認了miR-205-5p、miR-92a-3p、miR-193b-3p和]aaiR-27a-5p表達上調,以及miR-34c-5p、miR-375、miR-449c-5p的表達下調。miR-34c-5p的表達量與鼻咽癌臨床分期和T分期呈負相關。3.GO分析提示預測的靶基因功能集中于與癌細胞密切相關的細胞修復、運動及分泌功能,KEGG通路分析則提示自然殺傷細胞介導的細胞毒性通路可能是miR-34c和miR-449c在鼻咽癌調控腫瘤免疫中的作用途徑。4.IPA分析得到以miR-34c-5p為中心的調控網(wǎng)絡,通過調節(jié)TP53、MET、 CCND1、CDK6、Bcl2表達水平并由PI3K/AKT/mTOR通路作用于鼻咽癌細胞周期,影響癌細胞的生長、增殖、侵襲及轉移,為制定分子靶向治療、減少復發(fā)轉移提供分子理論基礎。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.63

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本文編號：1490625