本文關(guān)鍵詞：去鐵胺對(duì)老齡大鼠術(shù)后認(rèn)知功能及海馬鐵蛋白、自噬蛋白的影響

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【摘要】：研究背景術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Post Operative Cognitive Dysfunction,POCD)報(bào)道至今已有60余年,是指患者麻醉手術(shù)后數(shù)天、數(shù)周出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,表現(xiàn)為焦慮、精神錯(cuò)亂、人格、技巧改變及學(xué)習(xí)記憶受損等。POCD增加死亡率,加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān),額外消耗醫(yī)療資源,嚴(yán)重影響老年患者術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量。高齡、腦需氧量增加、大腦微血栓或缺血、低血壓或灌注不足、麻醉藥毒性、麻醉藥殘留、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、環(huán)境因素等可能與POCD發(fā)病相關(guān),但目前唯一確定的是POCD發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)。迄今為止,POCD尚無(wú)有效的治療措施,其發(fā)病機(jī)制也不清楚,因此,早期干預(yù)及尋找有效防治措施顯得尤其重要。POCD是麻醉學(xué)研究熱點(diǎn)之一,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,近年來(lái)的研究表明中樞炎癥因子如白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor,TNFa)等可損傷神經(jīng)元從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損,因此中樞炎癥反應(yīng)可能是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等相比較,POCD患者也有類似的病理特征如炎癥因子損傷、氧化應(yīng)激損傷、增齡性鐵沉積損傷等。研究認(rèn)為腦內(nèi)鐵代謝異常是神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元死亡的初始原因之一。隨著年齡的增長(zhǎng)腦鐵含量增加,而老化可激活神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞—小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia,MG)并產(chǎn)生炎癥因子、釋放鐵蛋白等不利條件,當(dāng)患者接受麻醉手術(shù)等刺激時(shí)大腦組織的炎癥因子及鐵蛋白含量增加,從而導(dǎo)致老年患者發(fā)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)及腦鐵超載,鐵離子異常分布。鐵是中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育及功能正常的必需金屬元素,但游離鐵過(guò)多對(duì)機(jī)體是有害的,達(dá)到鐵的有害和有利之間的平衡是神經(jīng)元存活的重要條件。鐵增加已在正常老年鼠及人類報(bào)道,同時(shí),有越來(lái)越多的證據(jù)表明,腦內(nèi)鐵超載可導(dǎo)致一系列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。麻醉手術(shù)時(shí)可擾亂鐵在腦內(nèi)的正常分布。研究表明神經(jīng)退行性疾病認(rèn)知功能降低與鐵離子增加有關(guān)。鐵離子螯合劑甲磺酸去鐵胺(Deferoxamine,DFO)已成功應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型的建立,DFO可能成為預(yù)防此類疾病的研究及發(fā)展方向之一,且具有良好的臨床應(yīng)用前景。但DFO是否有效、作用機(jī)制是什么還不明確。我們研究組前期實(shí)驗(yàn)已證實(shí)大鼠海馬組織中存在增齡性鐵沉積。本研究擬通過(guò)在體實(shí)驗(yàn)探索去鐵胺對(duì)老齡大鼠認(rèn)知功能及海馬部位鐵蛋白及自噬體蛋白的影響,以期得到一個(gè)早期防治及干預(yù)POCD的新思路。目的1)探索甲磺酸去鐵胺對(duì)剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠認(rèn)知功能改變情況2)探索甲磺酸去鐵胺對(duì)剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠海馬部位鐵蛋白重鏈及輕鏈的改變情況3)探索甲磺酸去鐵胺對(duì)剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠海馬部位自噬體蛋白Beclin1的影響實(shí)驗(yàn)方法清潔級(jí)健康雄性SD大鼠84只,18月齡,體重500~600 g,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組(n=21):生理鹽水+手術(shù)組(NS組)、去鐵胺(50mg/kg)+手術(shù)組(D50組)、去鐵胺(100mg/kg)+手術(shù)組(D100組)和去鐵胺(150mg/kg)+手術(shù)組(D150組)。D50組、D100組、D150組在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中分別按50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg劑量腹腔注射甲磺酸去鐵胺,1次/d,連續(xù)14d。NS組以等量生理鹽水替代。各組大鼠在第7天給藥后2h行剖腹探查術(shù)。于術(shù)前1d(T0)、術(shù)后1d(T1)、3d(T3)、7d(T7)采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)定逃避潛伏期(EL)和游泳總路程(TSD)評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能;于術(shù)后1d,3d,7d采用Western blotting檢測(cè)自噬效應(yīng)蛋白Beclin1,H鐵蛋白-Ferritin H和L鐵蛋白-Ferritin L表達(dá)。結(jié)果與NS組相比,D50組、D100組和D150組的EL和TSD均分別下降(P0.05),海馬Beclin1蛋白表達(dá)升高(P0.05),Ferritin H和Ferritin L的蛋白表達(dá)下降(P0.05),但三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論腹腔注射甲磺酸去鐵胺可能通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞自噬引發(fā)老齡大鼠海馬鐵蛋白降解增加,從而改善術(shù)后學(xué)習(xí)記憶功能。
【關(guān)鍵詞】：去鐵胺 認(rèn)知障礙 海馬 自噬 鐵蛋白
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R614
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-6
• 英文摘要6-9
• 中文摘要9-11
• 第一章 前言11-14
• 第二章 不同劑量DFO對(duì)SD老齡大鼠術(shù)后認(rèn)知功能的影響14-21
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料14-18
• 2.2 結(jié)果18-20
• 2.3 討論20-21
• 第三章 不同劑量DFO對(duì)SD老齡大鼠術(shù)后海馬鐵蛋白重鏈及輕鏈的影響21-31
• 3.1 材料及方法21-28
• 3.2 結(jié)果28-29
• 3.3 討論29-31
• 第四章 不同劑量DFO對(duì)老齡SD大鼠術(shù)后海馬部位自噬體蛋白Beclin1的影響31-40
• 4.1 材料及方法32-38
• 4.2 結(jié)果38-39
• 4.3 討論39-40
• 全文總結(jié)40-41
• 參考文獻(xiàn)41-46
• 文獻(xiàn)綜述 自噬及鐵蛋白在術(shù)后認(rèn)知功能障礙機(jī)制中的研究46-53
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 攻讀碩士學(xué)位期間的研究成果53-54
• 致謝54

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本文編號(hào)：877916