椎間盤(IVD)退變是全世界最廣泛的肌肉骨骼疾病之一,給社會帶來巨大的醫(yī)療保健和社會經(jīng)濟負擔。目前椎間盤退變的臨床藥物均是對癥處理,主要原因是椎間盤的生理和病理知識缺乏。而半月板損傷是最常見的膝關節(jié)損傷之一,至今在臨床實踐中仍然是棘手的挑戰(zhàn),主要是由于缺乏血供,愈合能力差。椎間盤退變與半月板損傷的修復,既需要糾正其病理機制又需要促進其再生的理想小分子。本課題以小分子藥物吉非替尼(表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑)為主要研究對象,研究其延緩椎間盤退變與促進半月板再生的作用和機制。1、溫敏透明質(zhì)酸水凝膠緩釋吉非替尼治療椎間盤退變的效應和機制研究人和大鼠退變的椎間盤中異常的EGFR激活水平促使我們通過利用誘導型條件性軟骨特異性敲除EGFR小鼠來研究EGFR在椎間盤功能與作用。我們發(fā)現(xiàn)小鼠條件性EGFR敲除既能增加椎間盤細胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生,并降低了基質(zhì)金屬降解酶13(MMP13)的表達。接著體外檢測EGFR抑制劑吉非替尼對髓核細胞的保護作用后,在大鼠椎間盤退變模型中應用用溫敏水凝膠緩釋吉非替尼再次驗證了吉非替尼通過阻止椎間盤基質(zhì)的降解,增強軟骨基質(zhì)合成來延緩椎間盤退變。最后,回顧性隨...

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１檢測ＥＧＦＲ在椎間盤遐變中表達的研究方案??

體在椎間盤退變中的表達??有研究報道了?ＥＧＦＲ在生長板軟骨和透明軟骨發(fā)育中的重要作用［４（）＿??Ｒ在椎間盤退變中的作用仍不清楚。因此，本章比較了磷酸化ＥＧＦＧＦＲ）在正常成人椎間盤和遐變椎間盤中的表達，檢測了磷酸化??間盤退變樣品中的表達變化。相關研究表明ＥＧＦＲ通過自噬調(diào)控....

圖１－２退行性椎間盤中ＥＧＦＲ表達增加而自噬相關標志蛋白的表達降低．（Ａ）??Ｗｅｓｔｅｒｎ?Ｂｌｏｔ?分析?ｐ－ＥＧＦＲ，?ＥＧＦＲ，?Ｃｏｌ２ａｌ，?ＭＭＰ?１３，?Ｂｅｃｌｉｎ?１?和?ＬＣ３?在正常與??

結果表明，與正常髄核組織相比，退行性髄核組織（來自椎間盤退變患者）??磷酸化ＥＧＦＲ，?ＭＭＰ１３顯著上調(diào)及Ｃｏｌ２ａｌ下調(diào)。為了驗證自噬活性，進一步分??析了?ＬＣ３－ＩＩ和Ｂｅｄｉｎｌ蛋白的表達水平（圖１－２Ａ）。與正常髄核組織相比，逗??行性髓核組織中ＬＣ３－ＩＩ和Ｂｅｃｌ....

圖２－１?ＥＧＦＲ在小鼠椎間盤退變模型發(fā)展中的作用的研究方案??２．２

位論義?異性敲除ＥＧＦＲ在小鼠椎間盤遐變模型發(fā)展中的，我們利用誘導性條件性敲除的小鼠探究ＥＧＦＲ在椎間盤退變。首先，我們對８周雄性小鼠進行了椎間盤針刺造模，應用ＭＲ染色及免疫組化技術觀察術后８周，１２周椎間盤退變情況。??案詳見下圖：??

圖２－２?（７〇／２〇／－０＾￡／？＇?Ｅｇ／產(chǎn)小鼠中出現(xiàn)椎間盤退變的延遲與自噬高表達

圖２－２?（７〇／２〇／－０＾￡／？＇?Ｅｇ／產(chǎn)小鼠中出現(xiàn)椎間盤退變的延遲與自噬高表達。（Ａ）??小鼠模型中椎間盤退變的實驗設計（毎組ｎ?＝?６只小鼠）；（Ｂ）術后８周和１２??周小鼠椎間盤的Ｘ－ｒａｙ線和磁共振成像（ＭＲＩ）?；?（Ｃ）?ＤＨＩ°／。值計算方法；??（Ｄ，?Ｅ）....

本文編號：3968605