目的:乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤,是女性最常見的腫瘤之一,嚴重威脅著全球女性的健康。其中,雌激素受體陽性（ER陽性）患者占多數(shù)。隨著內分泌治療的研究和應用,雌激素受體陽性乳腺癌有了更好的治療前景。他莫昔芬目前是ER陽性乳腺癌患者內分泌治療的一線藥物。他莫昔芬是一種雌二醇競爭性拮抗劑,除了能與乳腺細胞的雌激素受體結合,它還可以通過阻斷細胞對谷氨酰胺的攝入抑制乳腺癌細胞的增殖。但是患者極易發(fā)展形成獲得性耐藥。因此,更好地了解他莫昔芬耐藥性產生的分子機制,對克服他莫昔芬耐藥性的產生及進一步改進乳腺癌的治療方案具有重要意義。SIRT4是一種線粒體蛋白,為高度保守的Sirtuins蛋白家族的成員。現(xiàn)已有大量文獻證明SIRT4在人類大多數(shù)癌癥,包括乳腺癌中作為抑癌基因發(fā)揮作用。但關于SIRT4在癌癥中發(fā)揮作用的分子機制的研究尚不成熟。SIRT4具有ADP-核糖基轉移酶活性,通過與谷氨酸脫氫酶結合,將谷氨酸脫氫酶轉化為ADP-核糖基酶,阻礙谷氨酸轉變?yōu)棣?酮戊二酸進入三羧酸循環(huán),從而抑制谷氨酰胺代謝。眾所周知,腫瘤細胞的生長過程中需要大量營養(yǎng)物質的不斷供應。谷氨酰胺是細胞存活的重要能... 

【文章頁數(shù)】：51 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略語
1 前言
2 材料和方法
    2.1 主要試劑、材料和實驗儀器
        2.1.1 主要試劑
        2.1.2 相關抗體
        2.1.3 主要材料
        2.1.4 主要儀器
    2.2 主要方法
3 結果
    3.1 SIRT4增強他莫昔芬對ER陽性乳腺癌細胞谷氨酰胺攝入的抑制作用
    3.2 SIRT4增強ER陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性
        3.2.1 SIRT4增強他莫昔芬對乳腺癌細胞增殖的抑制作用
        3.2.2 SIRT4促進他莫昔芬引起的乳腺癌細胞凋亡
        3.2.3 SIRT4使他莫昔芬對ER陽性乳腺癌細胞的IC50減小
    3.3 SIRT4抑制STAT3信號通路激活及其靶基因的表達
        3.3.1 SIRT4抑制STAT3酪氨酸705位點的磷酸化及核轉位
        3.3.2 SIRT4抑制MYC和CCND1的表達
    3.4 SIRT4通過STAT3通路影響ER陽性乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性
        3.4.1 SIRT4通過抑制STAT3通路抑制c-myc、Cyclin D1的表達
        3.4.2 SIRT4通過抑制STAT3通路減弱ER陽性乳腺癌細胞的相對活力
        3.4.3 SIRT4通過下調IL-6抑制STAT3通路激活
4 討論
研究創(chuàng)新性自我評價
參考文獻
綜述
    參考文獻
攻讀學位期間取得的研究成果
致謝
個人簡歷



本文編號：3685571