本文關(guān)鍵詞：不同降解時(shí)間的溫敏型水凝膠包載布比卡因延長神經(jīng)阻滯時(shí)間，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景及目的意義:局部麻醉技術(shù)是臨床麻醉與疼痛治療的重要組成部分。其中,神經(jīng)阻滯麻醉具有操作技術(shù)相對簡單,能夠保留患者的意識和保護(hù)性反射,費(fèi)用低廉,相對高的安全性以及鎮(zhèn)痛效果完善等突出優(yōu)點(diǎn),在臨床麻醉中占有極為重要的地位。然而,臨床上行神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)單次注射局部麻醉藥僅能維持6-8h的有效鎮(zhèn)痛,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求。為了延長單次注射局部麻醉藥制劑所產(chǎn)生的作用時(shí)間,我們將臨床上常見水溶性局麻藥制成疏水的堿性制劑包載于可注射的、生物可降解的、溫度敏感性的水凝膠中,研究將這種新型局麻藥封裝制劑應(yīng)用于坐骨神經(jīng)阻滯延長的效果,同時(shí)比較水凝膠的降解時(shí)間對局麻藥釋放速率的影響。研究方法:1.載藥水凝膠的制備與表征將臨床常用的鹽酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride,BUP)堿化沉淀制成疏水制劑(布比卡因游離堿,bupivacaine free base,BFB),通過掃描電鏡技術(shù)觀察鹽酸布比卡因與布比卡因游離堿形態(tài)學(xué)上的區(qū)別。將制成的布比卡因游離堿與水凝膠在4°C的條件下混合持續(xù)攪拌至完全均勻,比較水凝膠制劑包載布比卡因之前與之后形態(tài)學(xué)及流變力學(xué)方面特征的變化。在37°C恒溫條件下體外模擬藥物在動(dòng)物體內(nèi)的釋放過程,定期換取PBS液并測定釋放到其中的布比卡因的濃度,并描記出釋放曲線。2.建立動(dòng)物模型對阻滯效果進(jìn)行評估對大鼠進(jìn)行坐骨神經(jīng)阻滯,通過熱盤實(shí)驗(yàn)對感覺阻滯效果進(jìn)行測試,觀察給藥后不同時(shí)間點(diǎn)阻滯側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)情況,通過確定的評分標(biāo)準(zhǔn)對運(yùn)動(dòng)阻滯效果進(jìn)行評估.3.組織相容性評估觀察注射局部組織有無粘連、纖維組織包裹等生物排異反應(yīng);取注射部位肌肉、神經(jīng)組織切片,觀察局部有無炎癥反應(yīng)及肌肉、神經(jīng)毒性,從而實(shí)現(xiàn)在大體、組織等各個(gè)層面全方位對新型制劑的安全性進(jìn)行評估。研究結(jié)果:1.BFB的制備和表征我們通過向鹽酸布比卡因溶液中添加氫氧化鈉獲得了無定形的快速沉淀,即低水溶性的BFB。通過SEM分析,我們發(fā)現(xiàn)BFB的微觀結(jié)構(gòu)在納米級,直徑1μm和長度從17-30μm不等(圖1 b)。堿性化之前,鹽酸鹽形式的形態(tài)為粗大的晶體,尺寸約100-187μm(如圖1a)。2.水凝膠載藥前后的表征通過相圖(圖2)繪制,確定能保證水凝膠在室溫下處于流動(dòng)的溶膠狀態(tài)以及在注射入體內(nèi)后立即轉(zhuǎn)向非流動(dòng)凝膠狀態(tài)的特性的適當(dāng)?shù)臐舛?Pluronic F12720%w/w.PAla-PEG-PAla 8%w/w.和PLGA-PEG-PLGA w/w.20%)�；诹髯儨y量的臨界溫度與小瓶倒置法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合。在BFB添加后,溶液-凝膠轉(zhuǎn)變所需的溫度輕微上升。在體外釋放實(shí)驗(yàn)過程中,沒有任何一個(gè)載藥水凝膠系統(tǒng)在最初2 h顯示出暴釋。Pluronic F127組在12小時(shí)內(nèi)累積釋放量達(dá)92.52%。在最初的12 h,PAla-PEG-Pala的藥物釋放量為19.01%,而PLGA-PEG-PLGA水凝膠組的藥物釋放量則為14.76%。加入彈性蛋白酶后,藥物從水凝膠基質(zhì)的釋放以及水凝膠的降解速率均明顯加快,PAla-PEG-PAla受彈性蛋白酶的影響最為明顯。利用掃描電鏡觀察載藥前后的水凝膠微觀表面情況(圖4),所有的水凝膠都觀察到一種連續(xù)的孔道結(jié)構(gòu)。除了PLGA-PEG-PLGA水凝膠組,可以清楚的觀察到載藥水凝膠中BFB呈觸角樣均勻分布在水凝膠的網(wǎng)絡(luò)間隔中。3.體內(nèi)神經(jīng)阻滯效果評估所有動(dòng)物注射包載有BFB的水凝膠后10分鐘即表現(xiàn)出完整的運(yùn)動(dòng)及痛覺阻滯,痛覺復(fù)蘇的順序(由早到晚)如下:BUP·HClPLGA-PEG-PLGAPAla-PEG-PAlaPluronic F127。運(yùn)動(dòng)機(jī)能比痛覺功能更快恢復(fù)。4.在注射部位的局部組織反應(yīng)如圖8所示,應(yīng)用BUP·HCl或Pluronic F127/BFB組均未見明顯異常亦或是凝膠的殘留物。接受PAla-PEG-Pala以及PLGA-PEG-PLGA組大鼠均顯示出明顯的水凝膠殘?jiān)?在坐骨神經(jīng)附近組織層次的粘連尤為明顯。如圖10所示,Pluronic F127組比BUP·HCl組顯示更大程度的炎癥。BUP·HCl組沒有觀察到明顯的組織學(xué)異常。PAla-PEG-PAla和PLGA-PEG-PLGA組炎癥反應(yīng)尤為明顯,我們可以觀察到明顯的成纖維細(xì)胞的增生,局部組織的壞死,以及骨骼肌間炎癥細(xì)胞的廣泛浸潤。PAla-PEG-PAla組可以觀察到明顯的局部充血和以及廣泛的纖維組織增生。所有大鼠均未觀察到明顯的神經(jīng)毒性。結(jié)論:選擇體內(nèi)存留時(shí)間與藥物藥效時(shí)間接近的生物材料載體能夠最大程度的提高療效,減少有毒副作用。
【關(guān)鍵詞】：鎮(zhèn)痛 布比卡因 控制釋放 區(qū)域神經(jīng)阻滯 熱凝膠
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R614
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-13
• 英文縮略詞列表13-14
• 第1章 引言14-20
• 1.1 局麻藥-生物可降解材料復(fù)合制劑15-16
• 1.1.1 微米級顆粒和納米級顆粒15-16
• 1.1.2 PLGA微球及納米球16
• 1.1.3 水凝膠16
• 1.2 局麻藥輔助用藥16-19
• 1.2.1 α_2受體激動(dòng)劑16-17
• 1.2.2 腎上腺素17-18
• 1.2.3 糖皮質(zhì)激素18
• 1.2.4 阿片類18-19
• 1.3 未來與展望19-20
• 第2章 材料和方法20-24
• 2.1 材料20
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法20-24
• 2.2.1 布比卡因游離堿的制備20
• 2.2.2 相圖繪制20
• 2.2.3 凝膠的流體力學(xué)特性測定20-21
• 2.2.4 水凝膠的微觀表面形態(tài)的觀察21
• 2.2.5 體外藥物包載和釋放21
• 2.2.6 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物21
• 2.2.7 大鼠坐骨神經(jīng)阻滯21-22
• 2.2.8 神經(jīng)狀態(tài)評估22
• 2.2.9 坐骨神經(jīng)周圍組織大體解剖學(xué)和形態(tài)學(xué)22
• 2.2.10 統(tǒng)計(jì)分析22-24
• 第3章 結(jié)果與討論24-29
• 3.1 BFB的制備和表征24
• 3.2 水凝膠載藥前后的表征24-25
• 3.3 體內(nèi)神經(jīng)阻滯效果評估25-27
• 3.4 在注射部位的局部組織反應(yīng)27-29
• 第4章 結(jié)論29-30
• 參考文獻(xiàn)30-35
• 附圖35-45
• 作者簡介45-46
• 致謝46

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本文編號：325683