本文選題：EGFR + LPS��； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：內(nèi)毒素血癥主要是由革蘭氏陰性細(xì)菌感染引起,革蘭氏陰性細(xì)菌通過(guò)增殖、釋放內(nèi)毒素,從而引起組織損傷,甚至造成多器官功能障礙綜合癥。到目前為止,內(nèi)毒素血癥依然是重癥監(jiān)護(hù)病房中造成病人死亡的主要原因之一。但是,與其他感染性疾病不同,對(duì)于內(nèi)毒素血癥的治療并非特異性的,僅限于器官功能支持治療和通過(guò)輸液、抗感染和吸氧等。因此,對(duì)于內(nèi)毒素血癥的發(fā)病機(jī)制研究,為其治療提供理論依據(jù)和治療策略顯得非常重要。脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外層的主要結(jié)構(gòu),是一個(gè)含大量脂質(zhì)和多糖的結(jié)構(gòu)。脂多糖通過(guò)與其天然免疫模式識(shí)別受體Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)結(jié)合后,脂多糖能夠促使大量的炎癥因子釋放,如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等。研究認(rèn)為,LPS介導(dǎo)TNF-α生成的主要經(jīng)典信號(hào)通路是LPS通過(guò)TLR4/MAPKs/NF-κB/TNF-α信號(hào)通路。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn),LPS能夠轉(zhuǎn)激活表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)。表皮生長(zhǎng)因子受體屬于受體酪氨酸激酶家族,在體內(nèi)大部分細(xì)胞中都有表達(dá),而且表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR在細(xì)胞增殖、分化和腫瘤生長(zhǎng)等方面起到非常重要的作用。研究表明,在慢性氣道疾病中,LPS引起的氣道炎癥過(guò)程中可以使炎癥因子,例如IL-1, IL-6等,而LPS刺激炎癥因子的作用依賴于對(duì)EGFR的激活。同時(shí),Kuper C及其同事們?cè)趯?duì)腎臟集合管細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),LPS轉(zhuǎn)激活EGFR需要通過(guò)TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TNF-a-converting enzyme, TACE),最終會(huì)引起環(huán)氧酶2(cyclooxygenase2, COX2)產(chǎn)生。目前的這些研究表明,在LPS引起的內(nèi)毒素血癥中,EGFR的激活可能也會(huì)起到重要作用。在內(nèi)毒素血癥中,過(guò)量釋放炎癥介質(zhì)使內(nèi)毒素血癥患者發(fā)展為多器官功能衰竭存在更高的風(fēng)險(xiǎn),也是內(nèi)毒素血癥患者高死亡率的重要原因。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)前炎癥因子TNF-α是造成內(nèi)毒素血癥心肌損傷的主要因素,而心肌細(xì)胞也是產(chǎn)生TNF-α的主要場(chǎng)所。β-arrestins作為一種銜接蛋白,在G蛋白復(fù)合物受體(G protein-coupled receptor,GPCR)脫敏中起到重要作用,同時(shí)β-arrestins在調(diào)控TLR信號(hào)通路和前炎癥因子基因表達(dá)中也起到重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)膜相關(guān)的GPCR/α-arrestins/c-Src復(fù)合物可以轉(zhuǎn)激活EGFR,然后進(jìn)一步激活下游信號(hào)通路,如PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK/ERK信號(hào)通路,最后引起分化和增殖。目前沒(méi)有關(guān)于EGFR對(duì)于調(diào)控內(nèi)毒素血癥中心肌TNF-α生成的相關(guān)研究,同樣對(duì)于在炎癥中起到重要調(diào)節(jié)作用的β-arrestin 2有沒(méi)有參與LPS轉(zhuǎn)激活EGFR也沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn),通過(guò)培養(yǎng)原代心肌細(xì)胞以及在野生型C57BL/6小鼠和β-arrestin 2基因敲除C57BL/6小鼠上,從細(xì)胞水平和在體水平,探討轉(zhuǎn)激活EGFR是否能夠?qū)?nèi)毒素血癥中心肌組織或心肌細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有影響,另外P-arrestin 2是否也會(huì)對(duì)LPS轉(zhuǎn)激活EGFR起到作用。材料和方法1.動(dòng)物準(zhǔn)備與模型制備SPF級(jí)C57BL/6雄性小鼠,6-8周齡,體重22-25g,購(gòu)于南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。β-arrestin2基因敲除小鼠購(gòu)于Jackson實(shí)驗(yàn)室后在南方醫(yī)院動(dòng)物中心進(jìn)行繁殖。小鼠飼養(yǎng)在南方醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心：條件：室溫25-27℃,濕度50%-70%,5只/籠,自由攝取食物和水,早晚定時(shí)進(jìn)行燈光變換,避免強(qiáng)光、噪音刺激。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)腹腔注射LPS (5mg/kg)制成內(nèi)毒素模型小鼠。2.原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)使用D-Hanks稀釋的高純度膠原酶Liberase TH (Roche, Cat.# 11988468)稀釋到22.5μg/ml用于消化心臟組織。將新生小鼠心臟置于10ml無(wú)菌離心管中剪碎,用D-Hanks液平衡、清洗兩次后,于22.5μg/ml的Liberase TH中37℃預(yù)消化10 min,棄上清。再加入3ml左右的Liberase TH于37℃消化15min,每隔2min左右輕柔震蕩一次。收集上清,800×g,5min離心得到心肌細(xì)胞,使用M199+10%胎牛血清+1%青鏈霉素重懸細(xì)胞。另外將剩下的心臟組織再次加入3m1左右的Liberase TH于37℃消化15min,用同樣的方法離心、重懸心肌細(xì)胞(必要時(shí),還可以將剩下的心臟組織進(jìn)行第三次消化)。將兩次得到的心肌細(xì)胞混合在一起并預(yù)種植于10cm細(xì)胞培養(yǎng)皿中,培養(yǎng)45-60min。隨后使用移液器輕柔吹洗細(xì)胞,并過(guò)濾于50m1離心管中,取101μl計(jì)數(shù),按照每孔50×104的密度,接種于24孔板中(24孔板預(yù)先使用1%的明膠封板1h,隨后吸棄明膠,并于室溫中干燥后使用),在M199+10%胎牛血清+1%青鏈霉素中培養(yǎng)24h后實(shí)驗(yàn)。3.實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.1 PD168393和厄洛替尼對(duì)LPS轉(zhuǎn)激活EGFR的影響首先,在體外培養(yǎng)原代心肌細(xì)胞,原代心肌細(xì)胞分為6組：對(duì)照組：原代心肌細(xì)胞中加入鹽水；PD168393組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為50μM；厄洛替尼組：原代心肌細(xì)胞中加入厄洛替尼使其終濃度為20μM；LPS組：原代心肌細(xì)胞中加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+PD168393組：原代心肌細(xì)胞中先加入終濃度為50μM的PD168393,0.5小時(shí)后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+厄洛替尼組：原代心肌細(xì)胞中先加入終濃度為20μM的厄洛替尼,0.5小時(shí)后加入濃度為4μg/ml的LPS。經(jīng)過(guò)上述處理后,于0.5小時(shí)后收集細(xì)胞,用western blot的方法檢測(cè)磷酸化的EGFR和EGFR情況。其次,進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)研究。16只野生型C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、厄洛替尼組、LPS組和LPS+厄洛替尼組,每組4只。對(duì)照組：腹腔注射生理鹽水；厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天；LPS組：腹腔注射LPS (5mg/kg);LPS+厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天,第4天腹腔注射LPS(5mg/kg)。各組小鼠于LPS處理1小時(shí)后取心臟組織進(jìn)行western blot檢測(cè)磷酸化EGFR和EGFR的情況。3.2研究抑制EGFR磷酸化對(duì)LPS介導(dǎo)的TNF-α生成是否有影響首先,在體外培養(yǎng)原代心肌細(xì)胞,原代心肌細(xì)胞分為9組：對(duì)照組：原代心肌細(xì)胞中加入鹽水；厄洛替尼20μM組：原代心肌細(xì)胞中加入厄洛替尼使其終濃度為20μM；PD16839350nM組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為50μM；LPS組：原代心肌細(xì)胞中加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+PD168393組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為2μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+PD168393 10μM組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為10μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+PD168393組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為50μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+厄洛替尼10μM組：原代心肌細(xì)胞中加入厄洛替尼使其終濃度為10μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+厄洛替尼20μM組：原代心肌細(xì)胞中加入厄洛替尼使其終濃度為20μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；各組分別于LPS處理后4小時(shí)用RT-PCR的方法檢測(cè)TNF-α的mRNA水平,用ELISA的方法檢測(cè)培養(yǎng)液中TNF-α的蛋白水平。其次,我們進(jìn)行了在體實(shí)驗(yàn),16只野生型C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、厄洛替尼組、LPS組和LPS+厄洛替尼組,每組4只。對(duì)照組：腹腔注射生理鹽水；厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天；LPS組：腹腔注射LPS (5mg/kg);LPS+厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天,第4天腹腔注射LPS(5mg/kg)。各組小鼠于LPS處理6小時(shí)后取心臟組織進(jìn)行ELISA法檢測(cè)TNF-α的蛋白水平。3.3 LPS轉(zhuǎn)激活EGFR后調(diào)控磷酸化的ERK1/2和p38的研究按照上述方法分離、培養(yǎng)原代心肌細(xì)胞。原代心肌細(xì)胞分為6組：對(duì)照組：原代心肌細(xì)胞加入鹽水；厄洛替尼組：原代心肌細(xì)胞中加入終濃度為20μM的厄洛替尼；PD168393組：原代心肌細(xì)胞中加入終濃度為50μM的PD168393；LPS組：原代心肌細(xì)胞濃度為4μg/ml的LPS；LPS+厄洛替尼組：原代心肌細(xì)胞中加入厄洛替尼使其終濃度為20μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS+PD168393組：原代心肌細(xì)胞中加入PD168393使其終濃度為50μM預(yù)處理30min后加入濃度為4μg/ml的LPS；LPS處理后1.5小時(shí)收集細(xì)胞,用western blot的方法檢測(cè)磷酸化p38,磷酸化ERK1/2的情況。其次,我們進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。16只野生型C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、厄洛替尼組、LPS組和LPS+厄洛替尼組,每組4只。厄洛替尼組和LPS+厄洛替尼組首先于每日上午8：00至11：30通過(guò)灌胃方式給予厄洛替尼(45mg/kg),連續(xù)灌胃3天。對(duì)照組和LPS組不做此處理。隨后第四天,對(duì)照組給予腹腔注射生理鹽水處理,LPS組和LPS+厄洛替尼組于腹腔注射LPS (5mg/kg)。對(duì)照組：腹腔注射生理鹽水；厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天；LPS組：腹腔注射LPS (5mg/kg);LPS+厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天,第4天腹腔注射LPS(5mg/kg)。各組小鼠于LPS處理2小時(shí)后取心臟組織進(jìn)行western blot法檢測(cè)磷酸化ERK1/2,磷酸化p38水平。304.研究β-arrestin 2對(duì)LPS介導(dǎo)心肌細(xì)胞合成TNF-α的影響為了研究P-arrestin 2在LPS介導(dǎo)的TNF-α的合成中的作用,我們應(yīng)用β-arrestin 2基因敲除小鼠進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)分組和操作步驟如下：對(duì)照組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射生理鹽水；β-arrestin 2+-/-組：β-arrestin 2基因敲除雜合子小鼠,腹腔注射生理鹽水；β-rrestin 2-/-組：β-arrestin 2基因敲除純合子小鼠,腹腔注射生理鹽水；LPS組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射LPS (5mg/kg);LPS+β-arrestin 2+/-組：β-arrestin 2基因敲除雜合子小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg);LPS+β-arrestin 2-/-組：β-arrestin 2基因敲除純合子小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg);各組小鼠于LPS處理后6小時(shí)取心臟組織用RT-PCR和ELISA的方法檢測(cè)TNF-α蛋白水平。3.5.研究β-arrestin 2對(duì)轉(zhuǎn)激活EGFR的作用如果β-arrestin 2和EGFR都會(huì)對(duì)心臟組織合成TNF-α起到作用,那么β-arrestin 2是否也參與LPS介導(dǎo)的轉(zhuǎn)激活EGFR?我們進(jìn)行了以下研究：對(duì)照組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射生理鹽水；β-arrestin 2+/組：β-arrestin 2基因敲除雜合子小鼠,腹腔注射生理鹽水；β-arrestin 2-/-組：β-arrestin 2基因敲除純合子小鼠,腹腔注射生理鹽水；LPS組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg)；LPS+β-arrestin 2+/-組:β-arrestin 2基因敲除雜合子小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg)；LPS+β-arrestin 2-/-組：β-arrestin 2基因敲除純合子小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg)；LPS處理后1小時(shí)、2小時(shí)取心臟組織,用western blot的方法檢測(cè)磷酸化EGFR(1小時(shí)),磷酸化p38及磷酸化ERK1/2(2小時(shí))的水平。3.6研究抑制EGFR磷酸化對(duì)于小鼠心功能的影響C57BL/6小鼠分為對(duì)照組、厄洛替尼組、LPS組、LPS+厄洛替尼組,通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查小鼠心功能。對(duì)照組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射生理鹽水；厄洛替尼組：野生型C57BL/6小鼠,厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天；LPS組：野生型C57BL/6小鼠,腹腔注射LPS(5mg/kg);LPS+厄洛替尼組：野生型C57BL/6小鼠,厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天,第4天腹腔注射LPS(5mg/kg)。LPS處理后6小時(shí)進(jìn)行小鼠超聲心動(dòng)圖檢查小鼠心率、心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率和每搏量變化。3.7.EGFR抑制劑厄洛替尼對(duì)內(nèi)毒素血癥小鼠生存率的影響C57BL/6小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、厄洛替尼組、LPS組和LPS+厄洛替尼組。對(duì)照組：腹腔注射生理鹽水；厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天；LPS組：腹腔注射LPS(5mg/kg);LPS+厄洛替尼組：厄洛替尼(45mg/kg)灌胃3天,第4天腹腔注射LPS(5mg/kg)。給予正常飲食和水,觀察3天后小鼠的生存情況。結(jié)果1.PD168393和厄洛替尼可以有效抑制LPS介導(dǎo)的EGFR磷酸化我們發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中,原代心肌細(xì)胞中給予LPS(4μg/ml)處理0.5小時(shí)后可以轉(zhuǎn)激活EGFR,而給予PD168393(50μM)或厄洛替尼(20μM)預(yù)處理后可以抑制EGFR的激活((p0.05))。進(jìn)一步我們?cè)隗w內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,同樣觀察到LPS刺激后可以轉(zhuǎn)激活EGFR,而在厄洛替尼預(yù)處理組可以抑制EGFR的轉(zhuǎn)激活((p0.05))。說(shuō)明在體內(nèi)和體外,LPS可介導(dǎo)心肌細(xì)胞EGFR激活,且LPS介導(dǎo)的EGFR激活可以部分被EGFR可逆性抑制劑厄洛替尼和非可逆性抑制劑PD168393所拮抗。2.抑制EGFR磷酸化可以降低LPS介導(dǎo)的TNF-α的合成我們?cè)隗w外培養(yǎng)原代心肌細(xì)胞,并分別給予不同濃度的特異性EGFR磷酸化抑制劑PD168393(非可逆性)或者厄洛替尼(可逆性)預(yù)處理30min,我們發(fā)現(xiàn)LPS刺激后,TNF-α的mRNA和蛋白合成顯著增加,而預(yù)先給予PD168393或厄洛替尼處理30min的原代心肌細(xì)胞與LPS組相比,可以顯著降低TNF-α的mRNA和蛋白水平(p0.05)。而隨著抑制劑濃度的提高,對(duì)于TNF-α的mRNA和蛋白合成的抑制作用也相應(yīng)增加。而在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,我們同樣發(fā)現(xiàn)與LPS組相比,預(yù)先給予抑制劑處理的小鼠心肌細(xì)胞中的TNF-α的mRNA和蛋白合成是顯著下降的(p0.05)。3.LPS轉(zhuǎn)激活EGFR調(diào)控ERK1/2和p38的磷酸化我們?cè)隗w外實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)原代心肌細(xì)胞在LPS、PD168393、厄洛替尼不同處理后的ERK1/2和p38磷酸化水平,我們發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中,LPS刺激原代心肌細(xì)胞1小時(shí)后可以觀察到ERK1/2和p38的磷酸化,而預(yù)先給予PD168393或厄洛替尼處理的心肌細(xì)胞再接受LPS刺激時(shí),LPS刺激引起的ERK1/2和p38磷酸化水平下降了。相應(yīng)的在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,LPS刺激后,小鼠心臟組織出現(xiàn)ERK1/2和p38磷酸化,而預(yù)先給予抑制劑厄洛替尼后,我們發(fā)現(xiàn)LPS刺激引起的ERK1/2和p38磷酸化被抑制了。這充分說(shuō)明ERK1/2和p38參與了LPS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生。4.β-arrestin 2能夠調(diào)節(jié)LPS介導(dǎo)的心肌組織TNF-α的合成在LPS引起的內(nèi)毒素血癥中,我們發(fā)現(xiàn)β-arrestin 2基因敲除小鼠與野生型小鼠相比,心肌組織中TNF-α的合成是下降的(p0.05)。而基因敲除的純合子與雜合子相比,心肌組織中TNF-α的水平下降的更明顯。這說(shuō)明β-arrestin 2參與調(diào)節(jié)LPS介導(dǎo)的心肌組織中TNF-α的合成。5.LPS轉(zhuǎn)激活EGFR需要β-arrestin 2我們采用野生型C57BL/6小鼠、β-arrestin 2基因敲除C57BL/6小鼠制成內(nèi)毒素血癥模型進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),LPS刺激后,β-arrestin 2基因敲除組小鼠與野生型組小鼠相比,磷酸化的EGFR水平下降了,同樣的β-arrestin 2基因敲除后,下游信號(hào)分子磷酸化ERK1/2和磷酸化p38的水平是下降的這說(shuō)明在LPS轉(zhuǎn)激活EGFR和下游信號(hào)通路的過(guò)程中是非常重要的。6.抑制EGFR磷酸化顯著減輕內(nèi)毒素小鼠的心功能損害小鼠超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示C57BL/6小鼠厄洛替尼灌胃3天處理組與對(duì)照組相比,心輸出量、左室射血分?jǐn)?shù)、左室縮短分?jǐn)?shù)和每搏量顯著升高(p0.05)。這說(shuō)明抑制EGFR磷酸化能夠顯著提高左室射血功能,減輕LPS所致的心功能損害。7.抑制EGFR的激活可以提高LPS介導(dǎo)的內(nèi)毒素野生型C57BL/6小鼠的生存率通過(guò)不同分組處理C57BL/6小鼠,發(fā)現(xiàn)LPS處理24小時(shí)后,觀察到鹽水對(duì)照組大約48%小鼠死亡,而厄洛替尼預(yù)處理組小鼠的死亡率大約為32%,72小時(shí)后,厄洛替尼預(yù)處理組生存率為52%,與LPS處理組(生存率大約只有16%)是顯著提高的,說(shuō)明預(yù)先給予EGFR抑制劑抑制EGFR的磷酸化能夠顯著提高內(nèi)毒素小鼠的生存率(p0.05)。結(jié)論我們的研究證明,在內(nèi)毒素血癥中,LPS轉(zhuǎn)激活EGFR對(duì)調(diào)節(jié)心臟來(lái)源的TNF-α的mRNA和蛋白水平起到重要作用。通過(guò)使用EGFR抑制劑PD168393或者厄洛替尼抑制EGFR的磷酸化,可以降低LPS刺激引起的p38和ERK1/2的磷酸化。LPS刺激后β-arrestin 2基因敲除組小鼠,與對(duì)照組相比磷酸化EGFR及其下游信號(hào)通路中的p38和ERK1/2的磷酸化是下降的,說(shuō)明LPS轉(zhuǎn)激活EGFR需要β-arrestin 2參與。厄洛替尼抑制內(nèi)毒素血癥小鼠心肌的EGFR激活能夠有效改善左心室射血功能和改善心功能障礙,提高小鼠生存率。這些結(jié)果提供了EGFR在內(nèi)毒素血癥心肌TNF-α生成之間的聯(lián)系,也為臨床治療內(nèi)毒素血癥提供新的方向。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R614

【共引文獻(xiàn)】

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1 黃傳業(yè);耐力運(yùn)動(dòng)后心肌肌鈣蛋白T釋放規(guī)律、機(jī)制及其與心肌重塑關(guān)系的研究[D];上海體育學(xué)院;2013年

2 何健卓;血必凈對(duì)嚴(yán)重膿毒癥血流動(dòng)力學(xué)影響及內(nèi)皮功能相關(guān)性研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2014年

3 張斌;左心室動(dòng)脈偶聯(lián)在膿毒性心肌病中的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前7條

1 吳恩剛;冷自體血心臟停搏液對(duì)離體兔心肌結(jié)構(gòu)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

2 楊萍;磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路在天麻素抑制脂多糖誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的保護(hù)性機(jī)制研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2013年

3 余桂芳;HSPA12B對(duì)內(nèi)毒素刺激的小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用及其機(jī)制[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

4 陳鵬;從IL-23/Th17炎癥軸探討清熱活血法抗強(qiáng)直性脊柱炎炎癥的分子機(jī)制[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2014年

5 李妮妮;氯吡格雷預(yù)處理對(duì)膿毒癥大鼠心肌損傷保護(hù)作用及機(jī)制的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2014年

6 范婷婷;抑制PI3Kγ表達(dá)對(duì)脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥心肌功能障礙小鼠的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李世超;STAT3,SOCS3在中耳膽脂瘤的表達(dá)及意義[D];鄭州大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：1776469