本文選題：三陰性乳腺癌 + 培美曲塞��； 參考：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：研究目的：研究培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌的體內(nèi)外抗腫瘤作用效果及用藥安全性；明確Mina53基因在三陰性乳腺癌中的表達(dá)情況及對(duì)其三陰性乳腺癌生物學(xué)行為的影響;探討培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤作用機(jī)制。研究方法：1)CellTiter 96(?) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的生長(zhǎng)抑制作用及篩選實(shí)驗(yàn)最適濃度,驗(yàn)證培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的生長(zhǎng)是否有協(xié)同抑制作用；流式細(xì)胞儀碘化丙啶(PI)染色法及Annexin V-FITC/PI雙染法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的影響;Realtime-PCR方法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中CyclinD1、MMP2、VEGF、Bax、Bcl-2基因的mRNA表達(dá)的影響。2)在裸鼠皮下建立三陰性乳腺癌異種移植瘤動(dòng)物模型;通過(guò)用游標(biāo)卡尺測(cè)量計(jì)算腫瘤體積的變化趨勢(shì),用小動(dòng)物活體成像儀采集腫瘤自發(fā)熒光信號(hào)變化趨勢(shì)來(lái)比較培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌的體內(nèi)抗腫瘤作用效果;通過(guò)觀察裸鼠的行為、活動(dòng)及體重的變化來(lái)評(píng)估用藥的安全性;用免疫組化檢測(cè)法觀察培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腫瘤組織中CD31、CDllb的蛋白表達(dá)的影響。3)Real time-PCR方法檢測(cè)三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231-fLtic-GFP、Luminal型乳腺癌細(xì)胞系MCF-7、HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌細(xì)胞系SK-BR-3及人類正常乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A中Mina53基因的mRNA表達(dá)情況;Western bilt方法檢測(cè)MDA-MB-231-fLue-GFP、MCF-7、SK-BR-3及MCF-10A細(xì)胞系中Mina53蛋白表達(dá)情況：利用RNA干擾技術(shù)siRNA-Mina53轉(zhuǎn)染MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞,抑制其中Mina53基因的表達(dá);用Rea1 time-PCR方法檢測(cè)siRNA-Mina53的轉(zhuǎn)染效率同時(shí)篩選siRNA-Mina53寸三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中Mina53基因表達(dá)的抑制的最佳轉(zhuǎn)染濃度;Western bolt方法檢測(cè)siRNA-Mina53的轉(zhuǎn)染效率同時(shí)篩選siRNA-Mina53對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中Mina53蛋白表達(dá)抑制的最佳轉(zhuǎn)染濃度；CellTiter 96(?) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay去檢測(cè)-Mina53基因表達(dá)沉默對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP增殖的影響;流式細(xì)胞儀碘化丙啶(PI)染色及Annexin V-FITC/PI雙染法檢測(cè)Mina53基因表達(dá)沉默對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的影響;Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Mina53基因表達(dá)沉默對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞遷移、侵襲能力的影響;細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)Mina53基因表達(dá)沉默對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLtic-GFP細(xì)胞粘附能力的影響;Real time-PCR方法檢測(cè)Mina53基因表達(dá)沉默對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中CyclinD1、MMP2. VEGF.Bax.Bcl.2基因mRNA表達(dá)量的影響。4)Real time-PCR方法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中Mina53基因mRNA表達(dá)量的影響;Western bolt方法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中Mjna53蛋白表達(dá)量的影響;免疫組化法檢測(cè)培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌組織中Mina53的蛋白表達(dá)的影響。研究結(jié)果：1)培美曲塞與唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的生長(zhǎng)均有抑制作用,而且抑制作用具有濃度依賴性,隨著藥物濃度的升高而增強(qiáng)；體外實(shí)驗(yàn)中培美曲塞對(duì)MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞的最適抑制濃度為10μmol/L,唑來(lái)膦酸對(duì)MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞的最適抑制濃度為100μmol/L,培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組細(xì)胞活度較單獨(dú)用藥組明顯降低(P0.05),且二者聯(lián)合用藥指數(shù)CI=0.3251,說(shuō)明培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的增殖具有協(xié)同抑制作用;與對(duì)照組相比,培美曲塞、唑來(lái)膦酸、培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸均可使處于細(xì)胞周期亞G0/G1期與G0/G1期的MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞比例增加,但培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸應(yīng)用使阻滯于G1期之前的細(xì)胞所占比例顯著高于單獨(dú)用藥所占的比例(P0.001),同時(shí)聯(lián)合用藥組細(xì)胞增殖指數(shù)PI=0.51889,明顯低于對(duì)照組及單獨(dú)用藥組;與對(duì)照組相比,培美曲塞組、培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組細(xì)胞總凋亡率均顯著增高(P0.01,P0.001),而唑來(lái)膦酸組細(xì)胞總凋亡率無(wú)明顯增高(P0.05),但培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組的總凋亡率高于培美曲塞組(P0.05);培美曲塞、唑來(lái)膦酸、培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸均可使三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP中CyclinD1、MMP2及VEGF基因的nRNA表達(dá)量降低,且聯(lián)合用藥組的表達(dá)量低于單獨(dú)用藥組CyclinD1 (P0.05)、MMP2 (P0.01)及VEGF (P0.05)。與對(duì)照組相比,培美曲塞組(P0.05)、培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組(P0.001)可以顯著提高Bax/Bcl-2比值,且培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組的升高水平顯著高于培美曲塞組(P0.001),但唑來(lái)膦酸組Bax/Bcl-2比值升高不明顯(P0.05)。2)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),至觀察終點(diǎn),與對(duì)照組相比,無(wú)論是培美曲塞、唑來(lái)膦酸單獨(dú)用藥還是二者聯(lián)合用藥均未對(duì)荷瘤裸鼠的行為、活動(dòng)及體重產(chǎn)生明顯影響;培美曲塞、唑來(lái)膦酸及二者聯(lián)合用藥均可對(duì)三陰性乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)起到抑制作用,培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組對(duì)腫瘤體積的抑制率最高達(dá)到了86.942±3.695%,明顯高于培美曲塞組的53.238±5.513%和唑來(lái)膦酸組的31.506±6.359%,兩者之間比較差別均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001,P0.001),而且培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組的腫瘤體積抑制率高于相同劑量的培美曲塞與唑來(lái)膦酸分別給藥組的腫瘤體積抑制率之和;至觀察終點(diǎn)時(shí),培美曲塞組、唑來(lái)膦酸組及培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組的腫瘤自發(fā)熒光信號(hào)強(qiáng)度均低于對(duì)照組(P0.05,P0.05,P0.01),且培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組的腫瘤自發(fā)熒光信號(hào)強(qiáng)度也低于單獨(dú)用藥組(P0.05);實(shí)驗(yàn)中各組腫瘤組織免疫組化結(jié)果顯示：培美曲塞、唑來(lái)膦酸均可抑制腫瘤組織中CD31蛋白的表達(dá),二者聯(lián)合用藥后抑制作用更明顯；唑來(lái)膦酸對(duì)腫瘤組織中CDllb蛋白表達(dá)有明顯的抑制作用,培美曲塞對(duì)其抑制作用不明顯,二者聯(lián)合用藥后抑制作用未見(jiàn)明顯增強(qiáng)。3)與正常乳腺上皮細(xì)胞相比,Mina53在乳腺癌各亞型細(xì)胞系中的表達(dá)量均顯著增高(P0.001),且三陰性乳腺癌亞型細(xì)胞系MDA-MB-231-幾u(yù)c-GFP中Mina53的表達(dá)量均顯著高于其它亞型乳腺癌細(xì)胞系(P0.001);siRNA-Mina53可有效轉(zhuǎn)染至MDA-MB-231-幾u(yù)c-GFP細(xì)胞,抑制細(xì)胞中Mina53的表達(dá),且空白對(duì)照組 (正常 MDA-MB-231-fLuc-GFP 細(xì)胞) 與陰性對(duì)照組(siRNA-control-MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞)細(xì)胞中Mina53的mRNA及蛋白的表達(dá)量均無(wú)明顯差別(P0.05),經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,脂質(zhì)體：siRNA-Mina53=1：2比例配合的濃度為最適轉(zhuǎn)染濃度,對(duì)細(xì)胞中Mina53表達(dá)的抑制效率最高；與對(duì)照組相比,siRNA-Mina53轉(zhuǎn)染MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞靶向沉默Mina53基因表達(dá)后細(xì)胞增殖率自第48h開(kāi)始顯著降低(P0.001),被阻滯在亞G0/G1期與G0/G1期的細(xì)胞所占比例顯著增高(P0.001),細(xì)胞總凋亡率顯著增高(P0.001),同時(shí),轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的遷移、侵襲及粘附能力均顯著降低(P0.001)與對(duì)照組相比,siRNA-Mina53轉(zhuǎn)染MDA-MB-231-fLuc-GFP細(xì)胞靶向沉默Mina53基因表達(dá)后的細(xì)胞中CyclinD1、MMP2及VEGF基因的mRNA表達(dá)量均顯著降低, (P0.0001),但凋亡相關(guān)基因Bax、Bcl-2的mRNA表達(dá)量的比值(Bax/Bcl-2反應(yīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平)顯著增高(P0.001)。4)培美曲塞組、培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組處理的MDA-MB-231-幾u(yù)c-GFP細(xì)胞中Mina53基因的mRNA表達(dá)量均顯著低于對(duì)照組(P0.001,P0.001),但在唑來(lái)膦酸組中降低不明顯(P0.05),而且培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸組中Mina53基因mRNA表達(dá)量顯著低于培美曲塞組(P0.001),在后續(xù)的不同藥物處理組細(xì)胞及腫瘤組織中Mina53蛋白表達(dá)水平的檢測(cè)中也得出了類似的結(jié)果。研究結(jié)論：1.體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)：培美曲塞與唑來(lái)膦酸聯(lián)合應(yīng)用對(duì)三陰性乳腺癌具有協(xié)同抗腫瘤作用。且在一定的濃度范圍內(nèi)培美曲塞與唑來(lái)膦酸聯(lián)合用藥是安全的,荷瘤裸鼠對(duì)培美曲塞與唑來(lái)膦酸聯(lián)合用藥的耐受性良好,無(wú)嚴(yán)重的副作用發(fā)生。2.與正常乳腺上皮細(xì)胞相比,乳腺癌細(xì)胞中Mina53是高表達(dá)的。且Mina53在三陰性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平高于其他亞型的乳腺癌細(xì)胞。靶向沉默Mina53基因能顯著降低三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231-fLuc-GFP的增殖、遷移、侵襲及粘附能力,并對(duì)細(xì)胞中CyclinD1、MMP2、VEGF、Bax/Bcl-2的表達(dá)產(chǎn)生影響,提示Mina53有望成為作為三陰性乳腺癌的基因治療靶點(diǎn)。3.培美曲塞聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)三陰性乳腺癌的協(xié)同抗腫瘤機(jī)制可能為：培美曲塞可以抑制三陰性乳腺癌中Mina53的表達(dá),而Min53表達(dá)水平的降低會(huì)引起三陰性乳腺癌中CyclinD1、MMP2、VEGF等表達(dá)水平的下調(diào)及凋亡相關(guān)基因Bax、Bcl-2的mRNA表達(dá)量的比值(Bax/Bcl-2反應(yīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平)升高,從而降低三陰性乳腺癌中腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及粘附能力,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抗腫瘤作用;而唑來(lái)膦酸則是通過(guò)降低三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的CD11b陽(yáng)性表達(dá)的M2型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),進(jìn)而降低由其分泌和釋放的MMP2和VEGF等因子的表達(dá)水平,從而直接或間接的影響細(xì)胞的增殖。培美曲塞與唑來(lái)膦酸聯(lián)合用藥后通過(guò)不同的作用機(jī)制起到了協(xié)同抗腫瘤的作用。4.初步推測(cè)唑來(lái)膦酸可能使三陰性乳腺癌腫瘤組織對(duì)培美曲塞作用的敏感性增高,從而提高培美曲塞的抗腫瘤作用效果,但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究予以明確。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9

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6 王媛;培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[D];大連醫(yī)科大學(xué);2011年

7 葉曉賢;培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床近期療效與安全性觀察[D];浙江大學(xué);2011年

8 曹莉莉;劑量強(qiáng)度對(duì)培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌療效的影響分析[D];蘇州大學(xué);2014年

9 張培;培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌的臨床分析[D];浙江大學(xué);2014年

10 陳琳;培美曲塞與5-氟尿嘧啶相結(jié)合的抗代謝藥物的合成[D];上海交通大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：1770479