本文選題：富血小板血漿(PRP)　切入點：缺血性股骨壞死　出處：《吉林大學》2017年碩士論文

【摘要】：背景:近年來,整形外科領域“再生醫(yī)學”技術的應用提供了解決多種難治性、慢性和功能障礙性疾病的方案和希望。再生醫(yī)學中主要生物制劑之一富血小板血漿(platelet rich plasma,PRP)正在成為整形外科相關創(chuàng)傷和疾病治療的里程碑,例如缺血性股骨頭壞死(avascular necrosis of the femoral head).富血小板血漿是種具有比全血更高血小板濃度的血液濃集物,當被激活時會釋放大量的具有生物活性的自體同源性生長因子(growth factors,GFs)和生物活性蛋白,而這些生長因子和活性蛋白已被發(fā)現可能具有促進組織愈合和骨再生的功效。盡管有許多傳統(tǒng)手術治療(例如外科髓芯減壓術和全髖關節(jié)置換術),但應探求非手術療法以改善病況,仍具有重要臨床意義,保護髖關節(jié)。因此,本文試圖介紹一種正在興起的新型無創(chuàng)PRP療法的療效。這種療法可通過簡單的注入式過程,治療一種常見的卻病理進程嚴重的、可致殘的疾病--AVNFH。股骨頭缺血性壞死(又稱股骨頭壞死)的股骨頭(AVNFH)是一個漸進的致殘疾病,股骨頭內的小梁骨和骨髓細胞死于血液供應的中斷。血管的損失意味著這些骨骼的血液供應中斷,通過非常有限的空間和有限制的側支循環(huán),最終導致骨細胞死亡,導致骨質破壞、關節(jié)面塌陷。AVNFH通常影響30-50歲,處于生命活躍階段的相對年輕的和中年人,主要發(fā)生在男性。盡管世界范圍內的疾病患病率是未知的,但在美國每年有10,000至20,000個新病例被單獨確診。雖然缺乏足夠的研究,但有一些研究表明,亞洲國家疾病的流行也在急劇增加。在香港和中國,估計成人AVNFH的病例很高。每年有75,000-150,000例新病例出現在中國。在趙先生最近的研究中估計在15歲以上的中國普通人群中股骨頭非創(chuàng)傷性無血管性壞死病例約為812萬例。盡管有許多理論被假定,AVNFH背后的確切病理生理學仍不清楚。然而,最終的共同途徑是破壞股骨頭的血管供應。基本上,三大類動脈向股骨頭供血;股骨頭后部上部營養(yǎng)動脈組由內側股動脈回旋動脈的深部分支,后下營養(yǎng)動脈也由內側股動脈回旋動脈和下臀動脈的梨狀分支引起。一旦對股骨頭的血管供應受到損害,就會發(fā)生細胞死亡。這導致小骨間隙中的骨基質和壞死骨髓中的空隙。雖然修復過程由修復組織開始,但是它不能恢復其前病狀態(tài)的股骨頭穩(wěn)定性。此外,還指出了AVNFH的病理生理機制,直接細胞毒性的改變和間葉間質細胞分化受損。由于該疾病是隱匿的,并且可以保持無癥狀或微小或非特異性癥狀,直到進展到晚期階段,診斷AVNFH是不可避免的依靠成像發(fā)現的讀數。AVNFH成像的特征是重要的,因為疾病的準確分期對于適當地治療每個患者至關重要。在疾病早期需要高分辨率,三維成像(如磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT);而即使是平片也可以區(qū)分晚期的病變。然而,隨著疾病緩慢發(fā)展為慢性發(fā)作,陰部腹股溝疼痛(單側或雙側)的廣泛癥狀,臀部,膝蓋或大腿前外側的疼痛可能存在有限的運動范圍,特別是髖外展和內旋。癥狀通常隨負重增加而緩解。AVNFH的處置以關注關節(jié)保護的目的考慮主要有兩種方式。這些包括:非手術和手術方法。多種因素可能影響這些方法的選擇,如病人的年齡,病變的大小和位置,疾病的病因和病情等。非手術治療主要適用于具有小病變的AVNFH的早期階段或在外科手術禁忌的患者中。治療目的是減輕患側髖關節(jié)的負重,包括通過使用拐杖或助行器、限制活動、固定和牽引以及物理治療,如電磁刺激、體外沖擊波治療和高壓氧。然而,這些措施在晚期階段沒有任何作用,或在預防疾病進展方面作用有限。類似地,降脂藥物、抗凝劑、血管舒張劑和二膦酸鹽也可以使用,中藥在疾病早期中似乎也是有效的。大多數研究得出結論,與手術方法相比,非手術方法在減輕疼痛和保持活動性方面沒有太大的效果。通常,常規(guī)手術方法在股骨頭的前塌陷或塌陷前階段之間變化。股骨頭頭部手術如核心減壓、非血管化骨移植、截骨術、血管化骨移植,通常用于癥狀性前崩潰病變或小型后崩潰病變的保留性手術,而全髖關節(jié)置換術(THR)是到現在為止對于晚期疾病唯一確定的傳統(tǒng)外科治療方式。富含血小板血漿是通過新鮮全血離心獲得的,血小板濃度高于基線水平的自體血血漿的過程。注射治療的過程中重新引入這些自體濃縮血小板到受傷區(qū)域稱為PRP治療。血液中血小板計數正常范圍為150000/μL-350000/μL。多項研究表明,血小板濃度增長四倍基線以上(100萬血小板/UL),其臨床效率可以達到預期。大體上,富血小板血漿含有3-5倍生長因子�？茖W結論指出,血小板包含各種生長因子、生物活性蛋白、凝血因子、粘附分子、細胞因子、整合素和趨化因子,其基本上是負責止血、抗炎、組織再生和愈合過程中最強大的功能性質,甚至改善骨形成。由于PRP通過離心過程獲得,其中含有高度濃縮的血小板和大量血小板相關血漿蛋白,因此其在PRP中的活化可能導致生長因子的指數增加,其濃度顯著高于血液基線水平。當進行PRP治療時,活化的高度濃縮血小板在注射部位引起各種生長因子的大量增加;隨后增強患病或受傷部位的愈合過程。PRP中存在各種生長因子和細胞因子,包括轉化生長因子-β、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、堿性成纖維細胞生長因子(b FGF),血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)和肝細胞生長因子。研究發(fā)現這些增長因素在不同方面起關鍵作用。特別是生長因子如PDGF、VEGF可以刺激細胞復制,并促進血管生成、上皮化,肉芽組織形成,而TGF可以幫助形成細胞外基質并調節(jié)骨細胞代謝。HGF刺激肝細胞增殖和肝組織再生。類似的,EGF刺激細胞分化,FGF刺激內皮細胞和成纖維細胞的增殖,而IGF在骨骼肌的生長和修復中具有關鍵作用,并通過增強成骨細胞的增殖和分化以及膠原和基質合成促進骨形成。此外,PRP含有能促進炎癥的巨噬細胞,單核細胞介質和白介素(IL)。同樣,PRP治療被認為是最安全的治療方式,因為它是用自體血液制備的,具有簡單的靜脈穿刺過程。因此,該過程更加經濟,實用和微創(chuàng)。此外,PRP前的準備是快速的,并且需要最少的專門設備,以便患者可以在決定治療后迅速應用這種治療方法。所有這些功能使得PRP對于各種臨床用途非常有效。最重要的是,自體取材是PRP治療成為安全治療方式固有特征。因此,對于如同種異體移植物帶來的傳染性疾病或排斥相關問題(例如,移植物抗宿主病)的疑慮便不存在了。該研究還得出結論,PRP本身具有抗菌性狀,進一步限制了感染率,并且商業(yè)上可用的PRP制備試劑盒在密封系統(tǒng)中嚴格進行,很少造成污染。在疾病AVNFH中,最重要的是要恢復骨壞死區(qū)被破壞的血液供應,骨壞死區(qū)缺乏成骨祖細胞和血管。因此,骨組織修復在骨壞死區(qū)形成新的血管是不可避免的。傳統(tǒng)的治療方法,無論是口服藥物或手術干預,不同程度都缺乏這種效果,不具針對性攻克這些難題。許多研究表明,由于各種生長因子和生物活性蛋白質,PRP可能對組織愈合和骨再生有效,因此在AVNFH的背景下也可能是一種可行的解決方案,盡管很少有研究發(fā)現使用PRP在這種疾病。大量的研究都集中在如何影響成骨細胞和破骨細胞,血小板,骨髓間充質干細胞成骨。同樣,研究表明,在骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)2,BMP-4,BMP-6或BMP-7存在的情況下,PRP及其可溶性部分可以刺激三維培養(yǎng)的成骨細胞、成肌細胞的成骨分化,這表明血小板不僅含有刺激增殖的生長因子,也作為BMP相關的成骨分化的增強劑。此外,血小板釋放生長因子(PRGF)調節(jié)內源性透明質酸(HA)合成,從而保護軟骨和潤滑關節(jié),這是另一個重要的因素。盡管其中一個生長因子,血小板衍生生長因子(PDGF)已經被提出作為血管生成和腸系膜過程的梯形增長因子,但同樣可促進血管生長,修復損傷的血管,細胞復制和膠原蛋白生產。因此,參考先前的研究證據,PRP的使用顯示出增加和更快的骨再生以及增強的組織修復機制,例如血管生成,細胞外基質重塑,這可以表明它可用于治療AVNFH,進一步開辟可行的研究領域。目的:本文旨在分析PRP療法臨床應用于AVNFH是否是更優(yōu)治療方案,以及評估這種治療方案的應用前景。方法:該系統(tǒng)性研究通過Pubmed和Google搜索數據庫。搜索范圍為2000年到2017年的英文文章。依據納入和排除標準,6篇文獻被納入用于本項系統(tǒng)評估的相關文獻。結果:符合標準的六篇文獻包含三篇病例報告、兩篇病例系列研究和一篇前瞻性隨機試驗研究,這些研究總共包含24個病例。盡管這些研究存在某些方法上的不同,但是所有的研究都展現了用PRP療法治療AVNFH的相關結果,一篇案例報告甚至證實了AVNFH的完全治愈。一篇研究僅僅使用PRP療法,其他五篇研究用PRP和其他細胞佐劑的混合療法。結論:結果顯示PRP療法可作為潛在的有前景的AVNFH療法。PRP聯合其他佐劑的療法的療效很有可能比單獨應用PRP更有效。然而,深入的比較研究是進一步研究的先決條件�，F在仍沒有足夠的證據支撐PRP療法的應用是否可以替代傳統(tǒng)的有創(chuàng)的AVNFH療法,是否是一種更好的治療選擇,需要更具說服力的實驗研究和隨機臨床實驗研究來驗證這種療法的有效性。
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【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R681.8

【參考文獻】

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本文編號：1683020