本文關鍵詞： 肝細胞癌 肝硬化 區(qū)域血流預阻斷 絲裂原活化蛋白激酶　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的：眾多研究認為血流預阻斷法對肝切除術中缺血再灌注損傷具有保護作用,然而目前大多數研究對象為非硬化肝臟患者,針對肝細胞癌合并肝硬化患者的研究較少,而且阻斷方式幾乎均為第一肝門阻斷法(Pringle)。考慮到血流預阻斷研究存在的問題以及區(qū)域血流阻斷的優(yōu)勢,我們擬在前期研究基礎上,探討區(qū)域血流預阻斷(regional ischemic preconditioning,RIP)對肝硬化肝細胞癌患者肝切除術中缺血再灌注損傷是否具有保護作用,并從血流預阻斷的信號交匯點——絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號傳導通路中各亞蛋白的活化情況來進一步探索其作用及理論機制。方法：首先納入54例行剖腹肝切除的肝細胞癌患者,包括區(qū)域血流預阻斷組15例和傳統(tǒng)區(qū)域血流阻斷組39例,回顧性分析兩組臨床資料,包括術中出血量、術后肝功能、并發(fā)癥率、住院時間等,初步觀察區(qū)域血流預阻斷(RIP)是否具有保護作用。而后建立大鼠70%肝臟缺血再灌注損傷模型和血流預阻斷模型,將28只SD雄性大鼠分為血流預阻斷組、缺血再灌注組及假手術組,進行術后復灌2h、6h及12h血清生化指標的檢測及肝組織HE染色,并分別應用免疫組化和Western blotting檢測各組MAPK通路亞蛋白——-JNK、p38、ERK磷酸化水平的變化。并開展前瞻非隨機對照研究,納入2014年5月至2014年12月行剖腹肝切除的72例合并肝硬化肝細胞癌患者,區(qū)域血流預阻斷組23例、傳統(tǒng)區(qū)域血流阻斷組49例,分析兩組臨床資料并應用HE染色法觀察肝臟形態(tài)學改變,免疫組化和Western blotting檢測肝臟血流阻斷前及復灌30min MAPK通路蛋白磷酸化水平的變化。結果：1、回顧性研究發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預阻斷組術中中位出血量300ml,少于區(qū)域血流阻斷組(400ml,P=0.039),區(qū)域血流預阻斷組術后僅有1例(6.7%)患者輸血,明顯少于區(qū)域血流阻斷組[17例(43.6%),P=0.010]。術后第3、5天,區(qū)域血流預阻斷組患者凝血酶原活動度均高于區(qū)域血流阻斷組(均P0.05)。未發(fā)現(xiàn)兩組患者術后肝功能、住院時間、并發(fā)癥率、腸道通氣時間的差異(均P0.05)。術后一周內,區(qū)域血流預阻斷組有5例(33.3%)患者丙氨酸氨基轉移酶水平恢復正常,明顯高于區(qū)域血流阻斷組[1例(2.7%),P=0.006]。2、動物實驗發(fā)現(xiàn)血流預阻斷組復灌各時期轉氨酶水平均低于缺血再灌注組,且肝細胞壞死范圍變小,炎細胞浸潤程度減輕。磷酸化JNK和磷酸化p38染色定位于肝細胞,而磷酸化ERK定位于肝竇內皮細胞。血流預阻斷組三個復灌時期JNK和p38磷酸化水平均低于缺血再灌注組,以復灌6h和12h尤為明顯(均P0.05)；而ERK磷酸化水平明顯高于缺血再灌注組(均P0.05)。3、臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預阻斷組術后中位輸血量為400ml,區(qū)域血流阻斷組為1200ml(P=0.015),其余陽性及陰性結果同前期研究相仿。磷酸化p38染色定位改變,主要于肝竇內皮細胞,磷酸化ERK和磷酸化JNK與大鼠肝臟定位相同。區(qū)域血流預阻斷組復灌30min時ERK磷酸化水平明顯升高(P0.001),而p38和JNK磷酸化水平均顯著下降(均P0.001)。結論：區(qū)域血流預阻斷(RIP)對合并肝硬化肝細胞癌患者肝切除術中缺血再灌注損傷具有一定程度的保護作用,可能在減少術中出血、術后輸血、升高術后凝血酶原活動度、加快肝功能早期恢復等方面優(yōu)于區(qū)域血流阻斷法。暫未發(fā)現(xiàn)區(qū)域血流預阻斷(RIP)降低患者術后轉氨酶、縮短患者手術時間、并發(fā)癥率、術后住院時間及腸道通氣時間。區(qū)域血流預阻斷(RIP)可能通過升高ERK磷酸化水平、降低JNK和p38磷酸化水平以影響MAPK各亞通路的活性而產生保護作用。復灌期ERK磷酸化水平升高可能影響肝竇內皮細胞從而發(fā)揮保護作用,p38磷酸化水平降低可能在不同復灌時長影響肝細胞或肝竇內皮細胞,而JNK磷酸化水平降低可能主要對肝細胞產生保護作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7;R657.31

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