發(fā)布時間：2017-10-01 18:46

  本文關鍵詞：靶向臨床試驗設計性能評價及效應大小估計研究

  更多相關文章： 靶向臨床試驗 生存時間資料 偏倚 EM算法 Bootstrap重抽樣

【摘要】：研究背景和目的 在過去的幾十年里,疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究取得了積極的進展,分子靶點和靶向治療藥物相伴互隨,靶向治療藥物的研發(fā)成為醫(yī)藥研究領域中的重要方向。但是,具有較好療效的靶向治療藥物還不能滿足實際的需要。特別是隨著人類基因組計劃的完成,針對靶向治療藥物的靶向臨床試驗呈快速增長趨勢。如何合理設計和評估靶向臨床試驗是靶向治療藥物研發(fā)的關鍵。 根據(jù)是否將研究藥物藥理學治療靶點作為靶向臨床試驗的納入和排除標準,靶向臨床試驗常用的臨床試驗設計方法有三種,分別是富集設計、全隨機設計以及策略隨機設計。目前國內(nèi)外對靶向臨床試驗設計方法的統(tǒng)計學性能模擬研究主要基于終點指標為連續(xù)型變量及兩分類變量的情形。然而,靶向臨床試驗大部分是針對腫瘤的研究,其常用的主要臨床終點指標通常并不是定量資料或兩分類資料,而是無進展生存時間(PFS)、總生存時間(OS)等生存時間資料。由于生存時間資料可能存在截尾數(shù)據(jù)的特殊性,在以生存時間作為終點指標的臨床試驗中,不同設計方法的統(tǒng)計性能如何不得而知。本研究針對存在截尾數(shù)據(jù)的生存時間資料對三種常用的靶向臨床試驗設計方法進行統(tǒng)計學性能模擬比較研究,評估各種設計方法的統(tǒng)計學效能,為更好的進行靶向臨床試驗提供設計選擇依據(jù)。 另外,對于富集設計靶向臨床試驗,由于疾病標靶診斷技術的不完善,很難獲得100%的陽性預測值,因此無法保證入組到靶向臨床試驗中的受試者都具有該種疾病標靶,其中一些實際不具有該疾病標靶的受試者可能被錯誤的檢測為陽性,致使入組病人中存在假陽性的現(xiàn)象。假設試驗終點指標為定量資料。顯然,按傳統(tǒng)方法得到的兩組樣本間均數(shù)差值E(YT-TC)=Y(μT+-μc+)+(1-γ)(μT--μc-)由兩部分組成(μi+、μi-分別表示在試驗組和對照組中真正擁有疾病標靶和不具有疾病標靶受試者的效應大小(i=T,C),Y表示診斷陽性預測值)：一是標靶檢測為陽性且為真陽性的受試者的效應；二是檢測為陽性但實際為陰性的受試者的效應。如果假設靶向治療對靶點陰性患者的療效低于對靶點陽性患者的療效,則可以認為按常規(guī)方法獲得的靶向臨床試驗的處理效應低估了真標靶病人的實際效應,從而產(chǎn)生了效應估計的偏倚。如何校正疾病標靶診斷方法的不準確性對靶向臨床試驗結(jié)果的影響,劉仁沛提出了一種基于EM算法聯(lián)合參數(shù)Bootstrap重抽樣過程的方法。本文將模擬研究劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法對校正富集設計靶向臨床試驗效應估計偏倚的統(tǒng)計學性能,比較該方法與傳統(tǒng)方法所獲得的相對偏倚度及其95%CI的覆蓋率,驗證該方法的可行性及可能的適用條件。 研究方法 利用SAS9.2統(tǒng)計分析系統(tǒng)借助Monte Carlo模擬技術,在預先設定診斷方法靈敏度及特異度、截尾數(shù)據(jù)比例、生存時間服從分布類型等模擬條件下,對三種常用的靶向臨床試驗設計方法的樣本量與把握度之間的關系進行模擬研究。另外,模擬比較劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法與傳統(tǒng)方法所獲得的富集設計靶向臨床試驗效應估計值的相對偏倚度及其95%可信區(qū)間的覆蓋率。具體過程如下： 模擬研究三種常用的靶向臨床試驗設計方法在不同情況下隨機分配樣本量與把握度之間的關系的具體實施步驟為：第一步,設定參數(shù)值及模擬數(shù)據(jù)分布類型；第二步,通過模擬迭代的方式估算選定分布類型不同參數(shù)條件下截尾數(shù)據(jù)服從均勻分布的參數(shù)值；第三步,按照設定參數(shù)值及模擬數(shù)據(jù)分布類型產(chǎn)生2000個存在截尾數(shù)據(jù)的生存時間資料的隨機樣本；第四步,通過log-rank檢驗計算不同設計方法不同隨機分配樣本量取雙側(cè)檢驗水準α=0.05的每一種情況下拒絕無效假設的比例,即把握度。本研究以相同設定條件下把握度的大小作為統(tǒng)計學性能的判定指標,把握度越大,則認為統(tǒng)計學性能越好。 當模擬研究富集設計所需待篩查樣本量與把握度之間的關系時,其模擬試驗基本步驟的不同之處為：在實施以上步驟之前,需以P+λsens+(1-P+)(1-λspec)的值作為參數(shù)值產(chǎn)生一組服從伯努利分布的隨機樣本,其中nse表示待篩查樣本量,值等于1的隨機數(shù)個數(shù)表示隨機分配樣本量。然后,按照以上步驟進行模擬研究。 模擬研究劉仁沛等提出的基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法的統(tǒng)計學性能的具體實施步驟如下：第一步,設定診斷方法陽性預測值、靶向陽性病人及靶點陰性病人分別接受靶點治療及對照治療所獲得的效應均數(shù)及標準差等參數(shù)值；第二步,以診斷方法的陽性預測值PV+作為伯努利分布的參數(shù)值產(chǎn)生一個隨機變量Xi,0代表該病人無該疾病標靶,1代表該病人有該疾病標靶,然后按照1：1的比例隨機分配到試驗組或?qū)φ战M中；第三步,在對照組和試驗組中根據(jù)病人疾病靶點真實情況按照事先規(guī)定好的參數(shù)值產(chǎn)生服從正態(tài)分布的隨機數(shù)據(jù)；第四步,分別根據(jù)EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法和傳統(tǒng)方法估算靶陽性的真實效應值及其95%可信區(qū)間；第五步,重復以上步驟2000次,分別計算按EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法和傳統(tǒng)方法獲得的真陽性病人效應估計值的相對偏倚度及其95%可信區(qū)間覆蓋率。 研究結(jié)果 三種常用的靶向臨床試驗設計方法在不同情況下隨機分配樣本量與把握度之間關系的模擬研究結(jié)果：第一種情況下,當靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風險與接受對照藥物治療的死亡風險比例RR=0.5時,全隨機設計與富集設計在相同隨機分配樣本量情況下獲得的把握度基本相同,策略隨機設計獲得的把握度最低。然而,在把握度相同的條件下,富集設計需要的待篩查樣本量比全隨機設計要大。第二種情況下,當靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風險與接受對照藥物治療的死亡風險比例RR=0.75時,若隨機分配樣本量相同,富集設計獲得最大的把握度,其次是全隨機設計,最后是策略隨機設計。在該種情況下,富集設計僅僅選取了獲益最大的那部分受試者,即靶陽性病人,獲得了最佳的統(tǒng)計性能,但是卻忽略了試驗藥物對靶陰性病人的療效。而且,在把握度相同的條件下,其需要的篩查樣本量也比全隨機設計大。第三種情況下,當靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風險與接受對照藥物治療的死亡風險比例RR=1時,得到的模擬結(jié)果與第二種情況下得到的模擬結(jié)果相似,在隨機分配樣本量相同的條件下,富集設計取得最大的把握度,其后是全隨機設計及策略隨機設計。不同的是,為獲得相同的把握度,富集設計需要的篩查樣本量比全隨機設計小。第四種情況下,當靶點陰性病人接受試驗藥物治療的死亡風險與接受對照藥物治療的死亡風險比例RR=2時,富集設計在隨機分配樣本量相同的條件下取得把握度仍然最大,其次是策略隨機設計,最后是全隨機設計。這也是唯一一種策略隨機設計在樣本量相同的情況下取得的把握度大于全隨機設計的情況。 基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法的統(tǒng)計學性能模擬研究結(jié)果：(1)效應估計值相對偏倚度：由EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法計算得到的真陽性病人效應估計值的相對偏倚度隨著PV+、μT+及n的增大而減小,隨σ的增大而增大。只有當PV+、μT+及n較大且σ較小的情況下,通過該方法獲得的效應估計值的相對偏倚度才可能達到理想的要求。例如,當μT+=120時,不論n、PV+、σ取值為多少,相對偏倚度的絕對值都大于1%。當n=100、PV+=0.7、σ=20且μT+=120時,相對偏倚度的絕對值達到最大值,約等于14.8%。另外,通過傳統(tǒng)方法估算得到的真陽性病人處理效應估計值的相對偏倚度都在(1-PV+)×μT-左右輕微波動。(2)效應估計值95%可信區(qū)間覆蓋率：由EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法計算得到的真陽性病人效應估計值的95%可信區(qū)間覆蓋率受μμT+、PV+及σ的影響較大。覆蓋率隨6的增大而越遠離95%,隨PV+的增大而越接近95%。同時,其隨μμT+的變化規(guī)律則較為復雜,在σ確定的情況下,可以將覆蓋率隨μT+的變化規(guī)律概括為：存在兩個值a和b,假設ba,當μT+a時,隨μT+的增大覆蓋率越遠離95%；當aμT+b時,隨μT+的增大覆蓋率越接近95%；當μT+b時,隨μT+的增大覆蓋率總在95%左右輕微波動。例如,設定n=200、PV+=0.7、σ=20,當μT+=130時,覆蓋率取得最小值57.05%,當μT=120時,覆蓋率等于65.35%,當μT+≥140時,覆蓋率取值大于57.05%,且隨μT+的增大而增大。覆蓋率與n的關系則不明顯。另外,通過傳統(tǒng)方法估算得到的真陽性病人處理效應估計值的95%可信區(qū)間覆蓋率在μT+較大時幾乎等于0,隨著μT+及n的減小或σ及PV+的增大,其值越接近95%,當n=100、PV+=0.9、σ=20、μT+=120時其覆蓋率獲得最大值87.25%。 綜合效應估計值相對偏倚度及其95%可信區(qū)間覆蓋率進行考慮,只有當σ較小且μT+較大的情況下,EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術的方法才可以較為準確的得到富集設計靶向臨床試驗真陽性病人的效應估計值。而臨床實踐中的情況不可能局限于這一苛刻的要求,因此,該方法無法獲得較小的相對偏倚度及滿意的95%可信區(qū)間覆蓋率,同樣不能準確估計真實處理效應值,難以滿足實際分析的需要。 研究結(jié)論 當有足夠的證據(jù)表明靶向治療藥物的療效與其治療靶點之間有明確的相互作用關系且擁有可靠的靶點檢測方法時,我們建議采用富集設計。如果不存在可靠的靶點檢測方法或不能確定靶向治療藥物是否對無靶點病人有效時,建議采用全隨機設計。 EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣過程的方法并不能很好的解決富集設計靶向臨床試驗中存在的效應估計偏倚問題,現(xiàn)實中還需寄希望于通過提高靶點診斷方法性能的途徑來減小偏倚。在還沒有高效性能的靶點診斷方法出現(xiàn)的前提下,必須積極探討另外的解決方法。好在這種偏倚是對真實效應的低估,雖然潛在降低了發(fā)現(xiàn)對真陽性病人有效的靶向藥物的可能性,但從某種意義上講更有利于保護病人權益。
【關鍵詞】：靶向臨床試驗 生存時間資料 偏倚 EM算法 Bootstrap重抽樣
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R311
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-22
• 第1章 靶向臨床試驗的三種常用設計方法22-28
• 1.1 全隨機設計22-24
• 1.2 富集設計24-25
• 1.3 策略隨機設計25-28
• 第2章 生存時間數(shù)據(jù)幾種常見分布28-36
• 2.1 指數(shù)分布28-29
• 2.2 Weibull分布29-30
• 2.3 Gompertz分布30-32
• 2.4 Gamma分布32-33
• 2.5 對數(shù)正態(tài)分布33-36
• 第3章 幾種靶向臨床試驗設計方法統(tǒng)計學性能的Monte Carlo模擬比較36-52
• 3.1 模擬假設36-37
• 3.2 存在截尾的生存時間隨機數(shù)的產(chǎn)生37-38
• 3.3 模擬步驟38-42
• 3.4 模擬結(jié)果42-50
• 3.5 討論50-52
• 第4章 富集設計靶向臨床試驗效應估計偏倚及校正52-70
• 4.1 基于EM算法聯(lián)合Bootstrap重抽樣技術進行處理效應估計的方法介紹52-55
• 4.2 Monte Carlo模擬研究55-58
• 4.3 模擬結(jié)果58-66
• 4.4 討論66-70
• 參考文獻70-76
• 附錄76-78
• 攻讀學位期間的成果78-79
• 致謝79-80

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 章娜英;中醫(yī)學院碩士研究生《醫(yī)學統(tǒng)計學》教學體會[J];浙江中醫(yī)學院學報;2003年02期

2 趙德恒;趙明;楊進波;李婭杰;謝松梅;;抗菌藥物臨床試驗技術指導原則起草背景及有關情況說明[J];中國臨床藥理學雜志;2008年02期

3 鄧潔;張世慶;王永清;;從醫(yī)學統(tǒng)計學角度評價醫(yī)療器械臨床試驗[J];透析與人工器官;2009年04期

4 潘潔;任延方;;牙齒美白臨床試驗[J];中國實用口腔科雜志;2010年09期

5 高益民;;認真做好中藥新藥的臨床試驗設計[J];中藥新藥與臨床藥理;1991年02期

6 劉勖;臨床試驗設計與數(shù)據(jù)處理(一)——臨床試驗設計的三要素[J];疑難病雜志;2002年02期

7 沈黎,遲殿元,趙金鑫;臨床試驗設計與統(tǒng)計分析應注意的問題[J];現(xiàn)代護理;2003年06期

8 關亮;;治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術指導原則[J];中國現(xiàn)代醫(yī)生;2007年20期

9 楊煥;;治療慢性乙型肝炎創(chuàng)新性藥物的臨床試驗設計及關注要點[J];中國臨床藥理學與治療學;2008年02期

10 彭麗虹;余正;盛春雷;;淺析藥物上市后再評價[J];中國執(zhí)業(yè)藥師;2010年10期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李再忠;楊勝利;田海華;陳耀文;;不同檢測系統(tǒng)20項生化檢驗結(jié)果的比對分析和偏倚評估[A];2011年浙江省檢驗醫(yī)學學術年會論文匯編[C];2011年

2 王時南;徐獻宗;;尿酸不同檢測系統(tǒng)測定結(jié)果偏倚評估[A];2011年浙江省檢驗醫(yī)學學術年會論文匯編[C];2011年

3 王湛博;趙坡;劉梅;李向紅;;乳腺浸潤性導管癌ER、PR、Cyclin D1的表達及臨床病理意義[A];中華醫(yī)學會病理學分會2005年學術年會論文匯編[C];2005年

4 李再忠;陳曉蓓;徐煒峰;陳建偉;;EP9-A2簡捷法與原法比對分析及偏倚評估的比較研究[A];2011年浙江省檢驗醫(yī)學學術年會論文匯編[C];2011年

5 曾建成;宋躍明;劉浩;龔全;李濤;劉立岷;胡云洲;裴福興;饒書城;;Tokuhashi修正評分在脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者生存時間預測中的價值[A];第八屆全國脊柱脊髓損傷學術會議論文匯編[C];2007年

6 杜志平;趙海;劉大鵬;;基于鏈路生存時間的穩(wěn)健的車載網(wǎng)絡路由協(xié)議[A];第八屆沈陽科學學術年會論文集[C];2011年

7 夏結(jié)來;;臨床試驗設計及統(tǒng)計分析規(guī)范[A];首屆全國分子核醫(yī)學暨分子影像學學術交流會資料匯編[C];2006年

8 王睿;;抗菌藥物臨床試驗設計中應考慮的問題和對策[A];創(chuàng)新藥物及新品種研究、開發(fā)學術研討會論文集[C];2006年

9 李先濤;梁偉雄;王奇;溫澤淮;;成組序貫設計在臨床試驗中的應用研究[A];2005全國中醫(yī)腦病學術研討會論文匯編[C];2005年

10 劉進平;;MGMT、P53、EGFR在人腦多形性膠質(zhì)母細胞瘤中的表達及意義[A];中華醫(yī)學會神經(jīng)外科學分會第九次學術會議論文匯編[C];2010年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 記者 崔立新;我國帕金森病患者就診率偏低[N];中國人口報;2007年

2 知陶;利妥昔單抗可延長無事件生存時間[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年

3 侯嘉;關于吉非替尼的SIGN研究[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

4 劉東　鄒爭春;大坪醫(yī)院開展多科協(xié)作治肺癌[N];科技日報;2007年

5 靖九江;羅氏公司厄洛替尼肺癌一線及序貫療效被驗證[N];中國醫(yī)藥報;2008年

6 陸志城;ＮＳＣＬＣ治療領域的暗涌[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

7 曲桂林;中國抗癌協(xié)會舉行免費檢測[N];科技日報;2008年

8 北京世紀壇醫(yī)院胸外科教授 李維青;肺癌TNM分期更新了[N];健康報;2009年

9 劉東邋　鄒爭春;大坪醫(yī)院規(guī)范肺癌專病專治模式[N];科技日報;2007年

10 ;“深藏不露”卵巢癌[N];醫(yī)藥導報;2006年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王雪麗;關于藥物臨床試驗設計與基因—疾病關聯(lián)性的統(tǒng)計研究[D];吉林大學;2005年

2 陳友榮;無線傳感網(wǎng)生存時間優(yōu)化算法的研究[D];浙江工業(yè)大學;2011年

3 鄭術蓉;線性不等式約束下的EM算法[D];吉林大學;2004年

4 王素珍;自適應設計中樣本量調(diào)整問題的研究及Web實現(xiàn)[D];第四軍醫(yī)大學;2008年

5 于莉莉;臨床試驗中適應性設計若干問題的探索性研究[D];第四軍醫(yī)大學;2007年

6 王佳;術中超聲引導腦膠質(zhì)瘤切除及其超聲造影與微血管密度關系的研究[D];第四軍醫(yī)大學;2009年

7 盛慶壽;青蒿琥酯對H_（22）肝癌小鼠的抑瘤作用及對腫瘤組織VEGF、FasL的影響[D];廣州中醫(yī)藥大學;2008年

8 賈俊杰;空間數(shù)據(jù)挖掘中若干關鍵技術研究[D];長安大學;2009年

9 賴欣;對隨機效應混合治愈模型的一些推廣[D];中國科學技術大學;2009年

10 奚韜;肝癌術后TACE的抗復發(fā)作用及“新霽”腫瘤個體化免疫治療技術的臨床觀察[D];第二軍醫(yī)大學;2005年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳林;靶向臨床試驗設計性能評價及效應大小估計研究[D];南方醫(yī)科大學;2013年

2 丁春忠;學生成績評價中的因子分析[D];蘇州大學;2004年

3 韓雄振;基于統(tǒng)計學的預測結(jié)構(gòu)域間相互作用方法的研究[D];吉林大學;2006年

4 趙紅;對含有缺失基因型數(shù)據(jù)的家系進行單倍型推斷的EM方法[D];東北師范大學;2006年

5 涂慶;中小樣本的擬合優(yōu)度檢驗[D];華中師范大學;2007年

6 劉妍;混合連接函數(shù)模型及其在風險度量中的應用[D];中國人民大學;2008年

7 韓琨;針對遠交林木群體構(gòu)建連鎖不平衡圖譜[D];浙江林學院;2008年

8 魯非;利用連鎖不平衡信息對推斷單倍型算法效能的研究[D];西北農(nóng)林科技大學;2005年

9 冉延平;基于混合模型的聚類算法及其穩(wěn)健性研究[D];中國人民解放軍信息工程大學;2005年

10 林鴻;EM算法的改進及其在基因序列分析中的應用[D];福州大學;2006年

，

本文編號：955070