近年來,烈性傳染病、化學(xué)毒劑和合成生物學(xué)的誤用導(dǎo)致突發(fā)公共衛(wèi)生事件的種類快速增加,現(xiàn)有的技術(shù)手段往往不足以快速應(yīng)對未知的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。此外,重大疾病的診療仍然局限于單一組學(xué)數(shù)據(jù)層面,整合多組學(xué)數(shù)據(jù)用于重大疾病的輔助診療和藥物研發(fā)尚在起步階段。近幾年開展的國際大型科學(xué)計劃(如TCGA、LINCS計劃等)已經(jīng)積累了海量的關(guān)于基因擾動、藥物刺激和疾病的多組學(xué)數(shù)據(jù),依賴于大規(guī)模高質(zhì)量數(shù)據(jù)的系統(tǒng)生物學(xué)也因此進入了快速發(fā)展期。這不僅為研究者提供了一個探索基于大數(shù)據(jù)的新一代應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件體系的機會,也讓研究者有足夠豐富的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和不斷完善的方法論去輔助重大疾病的診斷和治療。本研究擬探究面向重大疾病輔助診療的多組學(xué)數(shù)據(jù)融合分析方法。在基于知識挖掘和關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的抗病毒藥物重定位方面,本文系統(tǒng)地研究了病毒和宿主蛋白的關(guān)聯(lián)關(guān)系,并基于關(guān)聯(lián)知識預(yù)測了抗病毒藥物。首先,根據(jù)病毒的宿主蛋白特點,將病毒劃分為四類,比較了不同類別病毒的宿主蛋白在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、PPI網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵基因等方面的異同。然后,利用已知的藥-靶關(guān)聯(lián)關(guān)系,系統(tǒng)評估了病毒宿主因子成為藥物靶標(biāo)的潛力。最后,以HSV、IAV-H1N1和HBV作為不同...

【文章頁數(shù)】：157 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略語表
摘要
Abstract
前言
    0.1 論文的研究背景
        0.1.1 基于大數(shù)據(jù)的新一代突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)對體系正在加速形成..
        0.1.2 基于大數(shù)據(jù)的機器學(xué)習(xí)算法加快藥物重定位的步伐
        0.1.3 基于多組學(xué)數(shù)據(jù)融合技術(shù)的藥物重定位和重大疾病輔助診療
    0.2 論文的組織結(jié)構(gòu)
    0.3 論文的創(chuàng)新點
第一章 基于關(guān)聯(lián)關(guān)系的宿主靶向抗病毒藥物預(yù)測
    1.1 研究背景
    1.2 數(shù)據(jù)來源
    1.3 基于病毒靶向蛋白構(gòu)建的病毒感染宿主圖譜
        1.3.1 病毒-宿主蛋白關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        1.3.2 基于宿主蛋白的特點劃分病毒類別
        1.3.3 不同類別病毒的宿主蛋白生物功能比較
    1.4 病毒宿主蛋白中的已知藥靶分析
    1.5 宿主靶向抗病毒藥物的預(yù)測及實驗驗證
        1.5.1 抗HSV-1感染的案例分析
        1.5.2 抗IAV-H1N1感染的案例分析
        1.5.3 抗HBV感染的案例分析
    1.6 小結(jié)
第二章 基于轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)的生化損傷機理解析及防治藥物預(yù)測
    2.1 研究背景
    2.2 LINCS數(shù)據(jù)的收集與預(yù)處理
        2.2.1 LINCS基因沉默表達譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
        2.2.2 LINCS藥物擾動表達譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
    2.3 生化損傷數(shù)據(jù)的收集與預(yù)處理
        2.3.1 病原體感染表達譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
        2.3.2 常見化學(xué)毒劑損傷表達譜數(shù)據(jù)的獲取與預(yù)處理
    2.4 技術(shù)路線
    2.5 生化損傷機理解析
        2.5.1 病原體-基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與社團分析
        2.5.2 化學(xué)毒劑-基因關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與機理解析
    2.6 面向生化劑損傷的防治藥物預(yù)測
        2.6.1 病原體-藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        2.6.2 化學(xué)毒劑-藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
    2.7 小結(jié)
第三章 基于轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)和機器學(xué)習(xí)的藥物重定位算法
    3.1 研究背景
    3.2 基于Softmax方法的藥物新治療屬性預(yù)測
        3.2.1 數(shù)據(jù)來源
        3.2.2 多標(biāo)簽分類的建模
        3.2.3 機器學(xué)習(xí)預(yù)測結(jié)果
        3.2.4 藥物新治療屬性的全局分析
        3.2.5 案例分析
    3.3 基于深度學(xué)習(xí)的藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)預(yù)測
        3.3.1 數(shù)據(jù)來源
        3.3.2 深度學(xué)習(xí)建模及學(xué)習(xí)結(jié)果
        3.3.3 新藥物-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)關(guān)系的多數(shù)據(jù)庫交叉驗證及案例分析
    3.4 小結(jié)
第四章 面向重大疾病輔助診療和藥物重定位的多組學(xué)數(shù)據(jù)融合計算框架
    4.1 研究背景
    4.2 多組學(xué)數(shù)據(jù)融合計算平臺
        4.2.1 分析流程概覽
        4.2.2 前端及后臺實現(xiàn)
        4.2.3 數(shù)據(jù)輸入、參數(shù)選擇及分析結(jié)果可視化
        4.2.4 遠程協(xié)作模式及序貫樣本的分類
        4.2.5 基于多組學(xué)數(shù)據(jù)融合平臺的急性髓性白血病分型案例
    4.3 基于異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)重啟隨機游走的多組學(xué)融合算法
        4.3.1 RWRF算法介紹
        4.3.2 RWRNF算法介紹
        4.3.3 算法的收斂性、參數(shù)選擇及抗噪能力
        4.3.4 算法對比與應(yīng)用
    4.4 面向藥物重定位的多組學(xué)融合計算框架及其應(yīng)用
        4.4.1 融合計算框架概覽
        4.4.2 數(shù)據(jù)來源與預(yù)處理
        4.4.3 融合藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建
        4.4.4 利用iDSN進行藥物重定位
        4.4.5 融合藥物相似性網(wǎng)絡(luò)的社團分析
        4.4.6 基于融合計算框架的藥物重定位案例分析
    4.5 小結(jié)
第五章 基于多源數(shù)據(jù)融合的藥-靶-病三元關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測計算框架
    5.1 研究背景
    5.2 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測計算框架概覽
        5.2.1 數(shù)據(jù)來源與預(yù)處理
        5.2.2 計算框架概覽
        5.2.3 參數(shù)選擇
        5.2.4 交叉驗證結(jié)果
    5.3 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測計算框架的創(chuàng)新性
        5.3.1 多源數(shù)據(jù)融合前后的比較
        5.3.2 與二元關(guān)聯(lián)預(yù)測算法的比較
        5.3.3 三元關(guān)聯(lián)預(yù)測結(jié)果與其他數(shù)據(jù)庫的交叉對比
    5.4 預(yù)測結(jié)果的社團分析及案例研究
    5.5 小結(jié)
第六章 結(jié)論與展望
參考文獻
附錄A 宿主靶向抗HSV-1預(yù)測藥物對Vero細胞的細胞毒性實驗數(shù)據(jù)
附錄B 宿主靶向抗HSV-1預(yù)測藥物的體外活性實驗數(shù)據(jù)
附錄C 宿主靶向抗IAV-H1N1預(yù)測藥物對MDCK細胞的細胞毒性實驗數(shù)據(jù)
附錄D 宿主靶向抗IAV-H1N1預(yù)測藥物的體外活性實驗數(shù)據(jù)
附錄E 宿主靶向抗HBV預(yù)測藥物對HepG2.2.15細胞的細胞毒性實驗數(shù)據(jù)
附錄F 宿主靶向抗HBV預(yù)測藥物的體外活性實驗數(shù)據(jù)
作者在學(xué)期間取得的學(xué)術(shù)成果
主要簡歷
致謝



本文編號：3920834