背景:用于骨組織工程的仿生多孔支架要求具有類細(xì)胞外基質(zhì)納米纖維結(jié)構(gòu)和連通大孔結(jié)構(gòu),從而有效支持細(xì)胞植入、黏附、增殖等行為,促進(jìn)組織再生。目的:結(jié)合最新相關(guān)研究動(dòng)態(tài),綜述用于骨組織工程的納米纖維大孔支架制備技術(shù)研究進(jìn)展。方法:由第一作者以"bone tissue engineering,nanofibrous,macroporous,scaffolds"為英文檢索詞,以"骨組織工程、納米纖維、大孔、支架"為中文檢索詞,使用計(jì)算機(jī)檢索Web of science、知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)中2000至2019年已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),并進(jìn)行篩選,歸納和總結(jié),最終納入58篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:目前構(gòu)建納米纖維結(jié)構(gòu)方法仍局限于靜電紡絲、熱致相分離和自組裝,單一方法制備的骨組織工程支架存在很多問(wèn)題,其中最大的問(wèn)題是:很難提供一個(gè)三維相互連通的大孔結(jié)構(gòu)來(lái)模擬體內(nèi)的微環(huán)境,誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移、生長(zhǎng)、分化、增殖,最終再生新的組織和器官。通過(guò)多技術(shù)手段的綜合運(yùn)用開(kāi)發(fā)制備大孔納米纖維支架是必要的,具有重要的科學(xué)與現(xiàn)實(shí)意義。三維打印對(duì)于結(jié)構(gòu)的調(diào)控十分精確,可以對(duì)支架內(nèi)部結(jié)構(gòu)及外部形狀進(jìn)行定制,達(dá)到雙重調(diào)控,為骨組... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)組織工程研究. 2020,24(28)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：8 頁(yè)

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文獻(xiàn)檢索流程圖

除了以上方法之外，還有些研究者運(yùn)用一些獨(dú)特的方法來(lái)制備納米纖維大孔支架，如激光切割、水凝膠涂層等。FULLER等[57]利用了靜電紡絲和激光切割壓縮技術(shù)來(lái)制備多層的納米纖維大孔支架，其中通過(guò)激光切割引入30%圓形孔隙率，從而進(jìn)一步降低了機(jī)械完整性。NIVEDHITHA等[58]將有大孔結(jié)構(gòu)的凝膠涂在纖維支架上來(lái)制備微米纖維大孔支架，具有外覆蓋物構(gòu)建體上的蛋白質(zhì)吸附顯著降低，這可以延遲細(xì)胞與外層的黏附，并且構(gòu)建體顯示出良好的細(xì)胞附著和肌腱細(xì)胞的增殖。3 小結(jié)與展望Conclusion and prospects

熱致相分離是一種制備類似于天然細(xì)胞外基質(zhì)的聚合物納米纖維材料的方法。熱致相分離首先是將聚合物與高沸點(diǎn)、低分子質(zhì)量的液態(tài)或固態(tài)稀釋劑混合，在高溫時(shí)形成均相溶液，再將混合物溶液制成所需要的形狀，降低溫度使溶液發(fā)生相分離，然后用某些溶劑進(jìn)行萃取除去稀釋劑，最后進(jìn)行冷凍干燥得到孔結(jié)構(gòu)。鄭雄飛等[17]在不結(jié)合其他致孔劑方法的條件下，基于單一的熱致相分離方法制備出左旋聚乳酸納米纖維大孔支架(圖2)，即將一定量的左旋聚乳酸高溫溶解在一定比例的1,4-二氧六環(huán)和水的溶劑體系中，再倒入離心管中，然后進(jìn)行熱致相分離和凝膠一段時(shí)間，隨后使用乙醇水溶液進(jìn)行冷凍萃取除去1,4-二氧六環(huán)和水，最后在室溫下干燥除去乙醇，凍干后得到含有100μm以上的大孔納米纖維左旋聚乳酸支架。CHEN等[18]使用了濁點(diǎn)熱致相分離法在左旋聚乳酸/1,4-二氧六環(huán)/水三元體系中制備出超過(guò)300μm的大孔納米纖維左旋聚乳酸支架，然后再用殼聚糖溶液將左旋聚乳酸支架進(jìn)行表面改性得到左旋聚乳酸/殼聚糖支架。相比于常規(guī)的熱致相分離，支架的孔徑會(huì)稍微小一點(diǎn)，但在孔壁上會(huì)形成血小板樣的微觀結(jié)構(gòu)。最后用大鼠顱蓋骨缺損模型來(lái)評(píng)估了支架在體內(nèi)的成骨性，結(jié)果顯示含有3%殼聚糖的復(fù)合支架顯著增強(qiáng)了骨骼的再生。WANG等[19]使用此方法來(lái)制備具有80μm大孔結(jié)構(gòu)的納米纖維支架-負(fù)載人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的聚乳酸-羥基乙酸共聚物微球/納米纖維(BMP-2@MS/NF)復(fù)合支架，人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2在復(fù)合支架的體外釋放行為顯示可持續(xù)釋放超過(guò)5周。在這些載有人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2復(fù)合支架上生長(zhǎng)的小鼠原代成骨細(xì)胞具有更好的附著力和增殖能力。同樣，堿性磷酸酶活性和茜素紅S染色結(jié)果證明了這一點(diǎn)：載有人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2復(fù)合支架顯示成骨細(xì)胞的體外成骨分化增強(qiáng)。另外，來(lái)自大鼠顱蓋缺損模型的體內(nèi)成骨潛能評(píng)估組織學(xué)結(jié)果表明，這些負(fù)載人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的復(fù)合支架具有高骨誘導(dǎo)性。這些結(jié)果表明，載有人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的復(fù)合支架材料有可能被用作骨植入物，其成骨能力因人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的延長(zhǎng)釋放而得到增強(qiáng)。所以在使用單一的熱致相分離法來(lái)制備納米纖維大孔支架時(shí)，對(duì)熱致相分離參數(shù)(如溶液濃度,溶劑體系,凝膠溫度,凝膠時(shí)間等)、材料等要求比較高，并且產(chǎn)生的支架的孔隙也較小且不可控，連通性能也不好。粒子瀝濾法被廣泛地運(yùn)用于孔結(jié)構(gòu)骨組織工程支架中。粒子瀝濾法是通過(guò)將骨組織工程材料和致孔劑粒子進(jìn)行混合，再利用二者不同的溶解性和揮發(fā)性把致孔劑粒子除去，最后致孔劑粒子的原有空間就變成了孔隙。所得到聚合物支架的孔尺寸取決于致孔劑粒子的尺寸。將熱致相分離結(jié)合粒子瀝濾法可制備出一定尺寸大孔結(jié)構(gòu)的纖維支架。HAN等[20]使用此種復(fù)合方法制備由納米羥基磷灰石顆粒增強(qiáng)的仿生納米纖維大孔左旋聚乳酸支架，使用了300-450μm的石蠟微球作為致孔劑來(lái)得到300-450μm大孔的納米纖維支架。LIU等[21]也使用了相同的方法和不同直徑的石蠟微球(150-250,250-420,420-600μm)制備出不同大孔結(jié)構(gòu)的納米纖維明膠支架。LIU等[22]也使用了相同的方法并且用糖作為致孔劑來(lái)制備出幾百微米大孔的納米纖維聚己內(nèi)酯支架。SALERNO等[23]使用了200-400μm和400-600μm的明膠顆粒作為致孔劑來(lái)制備納米纖維大孔支架。WEI等[24-25]和GUOTE等[26]均使用了糖球模板作為致孔劑來(lái)制備具有互連大孔和納米纖維結(jié)構(gòu)的左旋聚乳酸支架。CHEN等[27]使用了石蠟球來(lái)產(chǎn)生具有高度互連的球形大孔結(jié)構(gòu)和納米纖維結(jié)構(gòu)支架�？梢酝ㄟ^(guò)改變石蠟球的熱處理時(shí)間來(lái)控制孔間連通性，并且可通過(guò)改變支架的孔隙率來(lái)控制力學(xué)性能。通過(guò)互連的大孔結(jié)構(gòu)促進(jìn)整個(gè)支架孔隙中的細(xì)胞接種，以及合成的膠原樣基質(zhì)，這些新型基質(zhì)可能是骨組織工程的優(yōu)秀支架。ZHANG等[28]首先將水溶性聚合物材料制成所需大孔結(jié)構(gòu)的三維復(fù)制品，然后將聚合物溶液在模具中澆鑄到致孔劑組件上，并進(jìn)行熱致相分離以形成納米纖維基質(zhì)，再用水浸出致孔劑材料，最終形成具有預(yù)先設(shè)計(jì)的大孔結(jié)構(gòu)的合成納米纖維細(xì)胞外基質(zhì)。該技術(shù)有利于通過(guò)致孔劑粒子來(lái)控制大孔形狀和尺寸，通過(guò)組裝條件(熱處理的時(shí)間和溫度)控制孔間連通性，通過(guò)相分離和后處理參數(shù)控制孔壁形態(tài)，以及通過(guò)聚合物濃度和交聯(lián)密度來(lái)控制力學(xué)性能。但是此方法很難將致孔劑除完，并且在除去致孔劑粒子后支架會(huì)在一定程度下產(chǎn)生萎縮，從而降低了支架的力學(xué)性能和孔與孔之間的連通性。


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